Gd-EOB-DTPA增强磁共振信号强度评价肝功能的价值研究

吕倩，周锐志，李颖端，华辉，庞婧，陈静静*

我国是肝病大国，肝脏肿瘤的发病率居高不下。肝脏术后出现肝功能衰竭是围手术期患者死亡的重要原因[1]。因此，术前肝功能的准确评估能够指导临床医师对肝脏肿瘤患者采取正确的治疗方案，提高患者的生存率及生活质量。钆塞酸二钠(Gd-EOB-DTPA)是肝细胞特异性磁共振对比剂，具有肝细胞特异性对比剂与非特异性细胞外对比剂的双重特性[2]。研究显示，Gd-EOB-DTPA能够在诊断肝脏病变的同时评价肝功能[3]。本文通过分析正常肝功能受检者、不同Child-Pugh分级患者肝脏相对强化程度(relative enhancement，RE)以及肝脏-门静脉强化程度之比(liver-portal vein enhancement ratio，LPC)的差异，旨在探讨Gd-EOB-DTPA增强磁共振信号强度用于评估肝功能的可行性。

1 材料与方法

1.1 患者资料

收集2017年1月至2018年12月于我院就诊怀疑肝占位或健康查体并且进行肝脏MRI平扫及Gd-EOB-DTPA增强MRI扫描患者129例，其中肝硬化患者97例纳入肝硬化组，肝功能正常者32例纳入对照组。肝硬化组按照Child-Pugh分级分为A组(n=58)、B组(n=25)、C组(n=14)，评分标准：5～6分为A级，7～9分为B级，10～15分为C级。肝硬化组：女39例，男58例，平均年龄56岁，肝硬化病因包括：肝炎后肝硬化75例、酒精性肝硬化14例、营养不良性肝硬化2例、隐源性肝硬化6例。纳入标准：(1)根据病史、临床症状及影像学检查，临床诊断为肝硬化；(2)患者临床资料完整，MRI检查前后1周内完成Child-Pugh评分所需指标(包括血清总胆红素、血清白蛋白、凝血酶原时间、腹水、肝性脑病分级等)；(3)患者影像学资料完整、图像质量优。排除标准：(1) MRI检查资料不完整或伪影严重；(2)门静脉主干和(或)其左右分支显示不佳；(3)有肝脏或胆道手术史；(4)肝脏存在弥漫性病变，如肿瘤、囊肿等；(5)胆道梗阻或门静脉栓塞。对照组：女14例，男18例，平均年龄47岁，其中肝血管瘤9例，肝囊肿7例，脂肪肝3例，肝局灶性结节性增生8例，肝内无病变5例。纳入标准：(1)临床及影像资料完整；(2)肝功能及实验室检查指标无异常；(3)无肝炎及肝硬化病史。排除标准：(1) MRI检查资料不完整或伪影严重；(2)肝炎、肝硬化病史；(3)有肝脏或胆道手术史；(4)肝脏存在弥漫性病变，如肿瘤、囊肿等。

1.2 仪器与方法

所有患者均使用GE Signa HDx 3.0 T MR扫描仪行肝脏MRI平扫及Gd-EOB-DTPA增强MRI扫描，使用8通道相控阵体部线圈，横轴位，扫描范围从膈顶至肝下2 cm。检查前8～12 h禁食。患者取仰卧位，身体居中，保证肝脏位于扫描线圈的中心位置，并在腹部放置呼吸门控感受器。所有患者均进行横轴位屏气3D快速扰相梯度回波T1WI序列，扫描参数为：TE 2～20 ms，TR 300～600 ms，反转角15°，FOV 400 mm×400 mm，层厚8 mm，层数24，层间距 0 mm，激励次数2；横轴位压脂 T2WI，TE 60～130 ms，TR 2000～8000 ms，FOV 400 mm×400 mm，层厚 8 mm，层数 24，层间距 0 mm；横轴位扩散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)(b=0、800 mm2/s)，TE 60～130 ms，TR 1800～6000 ms，FOV 400 mm×400 mm，层厚 8 mm，层数 24，层间距 0 mm。MRI增强扫描采用横轴位肝脏加速容积采集技术，层厚5 mm，层间距0 mm，FOV 400 mm×400 mm。对比剂采用Gd-EOBDTPA (德国拜耳医药保健有限公司，商品名为普美显)，注射剂量按0.025 mmol/kg，注射速率为 1 mL/s，注射后以2 mL/s速率注射20 mL生理盐水冲洗。分别于注射对比剂后20、30、60、150 s及15 min扫描得到动脉期早期、动脉晚期、门静脉期、延迟期及肝胆期的图像。

1.3 图像分析与处理

将原始图像传送至影像归档和通信系统(picture archiving and communication systems，PACS)进行数据处理。由两名经验丰富且从事腹部影像诊断工作的放射科医师进行数据测量与处理，两名医师均不知晓患者肝功能分级。在平扫及肝胆期横轴位图像上分别测量肝实质的信号强度(signal intensity，SI)及门静脉的SI。测量方法如下：分别在平扫及肝胆期将感兴趣区(region of interest，ROI)分别置于肝左叶、肝右叶及肝尾状叶，取平均值为SI平扫、SI肝胆期。ROI面积约为1 cm2，尽量避开血管、胆管及呼吸或心脏搏动所致的运动伪影区，同一患者平扫及肝胆期ROI尽量在同一层面。肝胆期在门静脉主干或左右分支中心放置ROI，测得门静脉的SI门静脉。门静脉ROI直径由医师根据门静脉范围决定，并尽量选取门静脉中心以减小测量误差。计算RE=SI肝胆期/SI平扫，LPC=SI肝胆期/SI门静脉。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。采用单因素方差分析比较对照组及各Child-Pugh分级组之间RE、LPC的差异，并用LSD法进行两两比较。采用受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线评价RE及LPC鉴别相邻肝功能级别的效能，以及鉴别对照组+Child-Pugh A组与Child-Pugh B+C组的效能。

图1 A、B：男，40岁，对照组；C、D：男，45岁，Child-Pugh A组；E、F：男，56岁，Child-Pugh B组；G、H：女，65岁，Child-Pugh C组。A、C、E、G为平扫图像，B、D、F、H为肝胆期图像Fig. 1 A, B: 40-year-old male, control group; C, D: 45-year-old male, Child-Pugh A group; E, F: 56-year-old male, Child-Pugh B group; G, H: 65-year-old female, Chid-Pugh C group. A, C, E and G are the plain scan, B, D, F and H are hepatobiliary phase.

表1 各组受试者的RE值和LPC值比较(±s)Tab. 1 Comparison of RE and LPC between different groups (±s)

表1 各组受试者的RE值和LPC值比较(±s)Tab. 1 Comparison of RE and LPC between different groups (±s)

组别 RE LPC对照组(n=32) 2.14±0.31 2.06±0.33肝硬化组Child-Pugh A组(n=58) 1.86±0.30 1.62±0.19 Child-Pugh B组(n=25) 1.44±0.23 1.21±0.17 Child-Pugh C组(n=14) 1.18±0.18 0.93±0.12 F值 52.87 114.93 P值 ＜0.05 ＜0.05

表2 RE和LPC鉴别对照组和Child-Pugh A组的效能Tab. 2 Efficiency of RE and LPC in differentiating control group and Child-Pugh A group

表3 RE和LPC鉴别Child-Pugh A组和B组的效能Tab. 3 Efficiency of RE and LPC in differentiating Child-Pugh A and B group

表4 RE和LPC鉴别Child-Pugh B组和C组的效能Tab. 4 Efficiency of RE and LPC in differentiating Child-Pugh B and C group

2 结果

对照组和不同Child-Pugh分级组间的性别(χ2=0.124，P＞0.05)和年龄(F=0.839，P＞0.05)差异均无统计学意义。

表5 RE和LPC鉴别对照组+Child-Pugh A组和Child-Pugh B+C组的效能Tab. 5 Efficiency of RE and LPC in differentiating control group+Child-Pugh A group and Child-Pugh B+C group

2.1 各组之间的RE、LPC

随着肝功能受损程度的进展，肝胆期肝实质强化程度减弱，门静脉强化程度增加，即肝脏相对强化程度逐渐减小，肝脏-门静脉强化程度之比逐渐减小(图1)。单因素方差分析结果显示，对照组、Child-Pugh A、B、C组的RE、LPC差异均有统计学意义(F=52.87，P＜0.05；F=114.93，P＜0.05)(见表1)。LSD法进行组内两两比较，正常组与Child-Pugh A组、正常组与Child-Pugh B组、正常组与Child-Pugh C组、Child-Pugh A组与 Child-Pugh B组、Child-Pugh A组与 Child-Pugh C组、Child-Pugh B组与Child-Pugh C组之间差异具有统计学意义(P＜0.05)。

2.2 RE、LPC鉴别相邻肝功能级别的效能

RE、LPC鉴别对照组与Child-Pugh A组的曲线下面积分别为0.762、0.892(P＜0.05)，区别对照组与Child-Pugh A组的分界值分别为2.05、1.87(见表2)；两者鉴别Child-Pugh A组与B组的曲线下面积分别为0.880、0.942(P＜0.05)，区别Child-Pugh A组与B组的分界值分别为1.65、1.42(见表3)；两者鉴别Child-Pugh B组与C组的曲线下面积分别为0.817、0.920(P＜0.05)，区别Child-Pugh B组与C组的分界值分别为1.19、1.01(见表4)；两者鉴别对照组+Child-Pugh A组与Child-Pugh B+C组的曲线下面积分别为0.936、0.975(P＜0.05)，区别对照组+Child-Pugh A组与Child-Pugh B+C组的分界值分别为1.65、1.42(见表5)。

3 讨论

肝功能的准确评估在临床实践中具有重要意义，常用方法是临床评分系统，例如Child-Pugh评分，或定量测试，例如吲哚箐绿试验，然而上述方法只能对肝脏整体的功能进行评价，无法进行局部肝功能的评价及预测。MRI检查比临床评价系统更直观且全面地获得器官的解剖信息及肝功能评价的定量信息[4]。

Gd-EOB-DTPA是在Gd-DTPA分子结构的基础上添加脂溶性基团-乙氧基苯甲基(EOB)，因此它可以被肝细胞特异性地摄取。经静脉注射钆塞酸二钠后，约50%的对比剂通过EOB亲脂基团与血浆白蛋白结合并运输至肝脏，通过细胞膜上的有机阴离子转运多肽1(organic anion transporting polypeptide 1，OATPl)从细胞外间隙转运至肝细胞内，再通过细胞膜上的另一种转运分子多药抵抗蛋白(multidrug resistance protein 2，MRP2)排出至胆管[5-7]，另外50%经肾脏随尿液排出[8]。当一种途径受阻时，另一种途径可以代偿。动物研究表明，肝炎或者肝硬化时肝细胞三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)分子下降和(或)肝细胞表达MPR2分子下降[9]，因此，肝功能受损者肝细胞摄取EOB基团的能力下降，从而引起Gd-EOB-DTPA增强MRI肝胆期肝实质强化程度减低[10-13]。同时，对比剂通过肾脏代谢增加，导致对比剂在血浆中的半衰期延长，门静脉信号强度增加[14]。直接测量信号强度可评估肝功能，但是MRI信号强度是相对值，容易受扫描参数等影响[15]，故本研究采用肝脏相对信号强度RE以及肝脏-门静脉强化程度之比LPC作为评价肝功能的参数，探讨Gd-EOBDTPA增强 MRI评估肝功能的可行性，为临床应用提供依据。

de Graaf等[16]通过计算注射Gd-EOB-DTPA前后肝实质相对信号强度，首次提出了用Gd-EOB-DTPA评估肝脏功能甚至是局部肝功能的可能性。Verloh等[13]研究发现计算肝脏增强前后信号差值与Child-Pugh分级具有显著相关性，且随着Child-Pugh分级程度的增加该差值逐渐减低。Lee等[11]通过对不同肝硬化程度的肝脏强化程度和时间进行分析，发现肝脏强化程度可以反映肝硬化的严重程度。这些研究与本研究结果具有很好的一致性，即随着肝功能受损程度的增加，RE呈递减趋势，其原因是肝功能受损者肝细胞膜上OATP表达数量降低或MRP上调导致肝细胞摄取Gd-EOB-DTPA能力下降，同时Gd-EOB-DTPA排泄增加，导致肝实质相对强化程度减低[11]。

Tamada等[17]定性和定量评价了肝功能正常者和肝功能受损者胆汁和肾脏排泄的差异，发现肝功能受损者门静脉和肾髓质的增强作用高于肝功能正常者。Takatsu等[18]表明肝脏-门静脉信号强度比可作为肝脾对比率的替代，用于评估肝脏强化程度。上述研究与本研究结果一致，即随着肝功能损害严重程度的进展，肝胆期肝实质信号强度与门静脉信号强度比值减低。肝功能受损者，Gd-EOB-DTPA通过胆汁排泄减少，肾脏作为代偿途径代谢增加，对比剂在血浆中的半衰期延长，门静脉的信号强度缓慢下降，门静脉在较长时间内呈现高信号[14]。肝硬化肝细胞坏死，肝组织纤维化，造成肝内供血血管减少或闭塞，肝窦不同程度狭窄，门静脉血流阻力及压力增加，导致门静脉血流速度降低。门静脉流速越低，肝功能损害越明显。综上，肝胆期门静脉强化程度与肝功能具有相关性。

临床上，肝功能Child-Pugh B或C级患者是肝脏大部分切除手术的禁忌证，故本研究在分析RE及LPC鉴别相邻肝功能级别效能的同时，另外分析了RE及LPC鉴别对照组+ Child-Pugh A组和Child-Pugh B+C组的效能。结果显示，RE、LPC鉴别诊断的ROC曲线下面积均＞0.7，敏感度多超过70%以上，特异度多超过80%以上，两者鉴别对照+Child-Pugh A组与Child-Pugh B+C组的效能最高。因此，Gd-EOB-DTPA增强MRI扫描 RE、LPC值对于鉴别肝硬化程度具有较高的诊断价值，其中对鉴别中重度肝硬化与肝功能正常或轻度肝硬化的效能最高。LPC鉴别肝功能的价值较RE高，推测由于门静脉处于人体中心，同是信号获取的静磁场和接收线圈的中心，无伪影等影响，且门静脉与血池反射存在很好的一致性[19]，所以LPC值评价肝功能效能优于RE。

然而，本研究仍然存在一些不足。首先，本研究所有肝硬化患者均未行病理检查，肝功能的界定均基于Child-Pugh分级，不能反映组织学上肝细胞的受损程度；其次，由于终末期肝病患者行MRI检查者较少，因此Child-Pugh C级患者样本较少，统计分析结果可能存在偏差。

综上所述，Gd-EOB-DTPA增强磁共振信号强度有助于评估肝功能，同时对鉴别肝功能受损程度有一定价值。

利益冲突：无。