2019 年欧洲血脂异常管理指南对我国临床实践的启示

郭远林，陈纪林

与既往指南一致，2019 年欧洲心脏病学会（ESC）和欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）血脂异常管理指南（以下简称“ESC 新指南”）坚持“胆固醇理论”与“低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）定律”，强调LDL-C为首要干预靶点，他汀类药物为降低LDL-C、降低动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险的首选和基石降脂药，如不能耐受或不能达标则推荐联合非他汀类降脂药物。ESC 新指南在危险分层、LDL-C 目标值及治疗策略等方面均有较大的更新，我们针对这些改变的意义、对我国血脂管理临床实践是否合适等进行述评，以供我国心血管领域的同行们参考。

1 ESC 新指南的诸多亮点和大量更新

1.1 ESC 新指南标题的变化

与以往各版ESC 血脂指南标题泛泛而称“血脂异常管理指南”不同，ESC 新指南首次在标题中直指降低ASCVD 风险是降脂治疗的宗旨[这一变更与2013 年美国心脏协会（AHA）/美国心脏病学会（ACC）血脂指南对标题的变更相似][1-3]，体现了血脂管理的核心理念。

1.2 ESC 新指南的极高危人群不限定于二级预防人群，有别于我国和美国[4-6]

ESC 新指南将极高危人群纳入了多类一级预防人群，包括：（1）糖尿病伴靶器官损害或其他心血管危险因素≥3 和病史长达20 年的1 型糖尿病（T1DM）；（2）重度慢性肾脏疾病[估算肾小球滤过率（eGFR）＜ 30 ml/（min·1.73 m2）]；（3）家族性高胆固醇血症（FH）伴其他心血管危险因素；（4）10 年致死性心血管疾病风险（SCORE 评分）≥10%。就未来风险而言，这种不受限于一级或二级预防人群、不受限于疾病原因和类型的危险分层理念更为合理。因为流行病学数据业已证实，不同病因的一级预防人群其未来心血管事件风险完全可能等同甚至高于二级预防人群。

1.3 ESC 新指南体现了对糖尿病人群的特别关注

ESC 新指南不仅对极高危糖尿病患者予以了明确定义，对处于其他危险分层的糖尿病患者也给予了更加清晰、合理、细化和完整的定义。该指南定义高危人群的糖尿病患者不是仅依据患者年龄，而是依据病史是否达10 年或存在其他心血管危险因素，较之于我国和美国仅以年龄≥40 岁为界显得更为科学、精准；同时，将病史不足10 年且不伴其他心血管危险因素的年轻糖尿病患者[（T1DM ＜40 岁、2 型糖尿病（T2DM）＜50 岁）]定义为中危人群，使得各类糖尿病患者均可直接对应于一定的心血管危险分层。

1.4 ESC 新指南补充了针对低、中危人群的风险调整因素

ESC 新指南推荐对低、中危人群采用外周动脉超声评估斑块负荷（Ⅱa 类推荐），并将冠状动脉钙化积分＞100（Ⅱb 类推荐）、脂蛋白（a）[Lp(a)]＞1 800 mg/L（Ⅱa 类推荐）作为风险调整因素，以鉴别出隐藏其中的高危人群。

1.5 ESC 新指南对所有危险分层人群全面下调了LDL-C 治疗目标值

ESC 新指南不仅将更多人群纳入高危、极高危人群，而且对所有危险分层人群全面下调了LDL-C 治疗目标值，是迄今为止LDL-C 目标值最低的一部指南，包括低中危人群LDL-C 的目标值：首次推荐极高危人群LDL-C ＜1.4 mmol/L 且降幅＞50%、高危人群LDL-C ＜1.8 mmol/L 且降幅＞50%、中危人群LDL-C＜2.6 mmol/L、低危人群LDL-C ＜3.0 mmol/L；首次推荐极高危、高危人群LDL-C 绝对目标值与相对目标值（降幅）需同时满足；对于已经接受最大耐受量他汀治疗的ASCVD 患者，若2 年内发生≥2 次主要不良心血管事件（MACE），ESC 新指南首次推荐LDL-C 目标值＜1.04 mmol/L（Ⅱb 类推荐，B 级证据）。极高危人群目标值进一步降低的推荐证据主要源自几项他汀联合非他汀类降脂药物的随机对照临床试验（RCT），包括他汀联合依折麦布（IMPROVE-IT）、他汀联合依洛尤单抗（FOURIER）和他汀联合阿利尤单抗（ODESSEY OUTCOMES）研究[7-10]。

1.6 ESC 新指南关于前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂的推荐级别和治疗时间窗推荐

ESC 新指南将联合PCSK9 抑制剂的推荐级别提高到了I类推荐（2018 美国血脂指南为Ⅱ类推荐），且首次针对启动PCSK9 抑制剂的时间窗进行了推荐：急性冠状动脉综合征（ACS）患者已经接受他汀联合依折麦布降脂治疗，若4～6 周LDL-C 未达标则建议联合PCSK9 抑制剂治疗（I类推荐，B 级证据），并可早在ACS 发病住院期间启动联合PCSK9 抑制剂治疗（Ⅱa 类推荐，C 级证据）。

1.7 ESC 新指南增加对血脂残余风险管理的推荐

ESC 新指南对非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）、载脂蛋白B（ApoB）、甘油三酯（TG）的管理均进行了相应的推荐：non-HDL-C 应作为LDL-C 达标之后的次要靶点；ApoB 无论用于风险评估还是作为治疗靶点均可作为LDL-C 的替代指标，尤其对合并高TG、糖尿病、肥胖、代谢综合征或极低LDL-C 水平的患者，且ApoB 可能优于non-HDL-C（I类推荐）；TG 虽然不作为治疗靶点，但高危/极高危患者他汀治疗后仍存在TG ＞1.7 mmol/L 者推荐联合高纯度鱼油治疗（Ⅱa 类推荐，B 级证据）。这些推荐充分体现了ESC 新指南对血脂残余风险的进一步重视。

1.8 ESC 新指南对综合管理更加重视

作为一部血脂管理指南，ESC 新指南首次针对吸烟、饮食、运动、体重、血压和糖化血红蛋白等非血脂靶点及目标值进行了具体推荐，强调了降低ASCVD 风险的综合管理和防治理念。

2 ESC 新指南对我国血脂管理临床实践的指导意义及存在的问题

新指南的上述新理念对我国血脂管理临床实践具有很好的指导意义。然而，由于多数证据不是直接来源于中国人群，实践中必然存在一些问题和顾虑，其中最为关注的是极高危患者LDL-C 目标值低至1.4 mmol/L对中国人的安全性如何。流行病学研究数据显示亚洲患者脑卒中类型18%～54%为出血性[11-12]，远远高于欧美患者，我国人群LDL-C 低至一定程度是否会带来出血性脑卒中风险的增加？赵冬教授团队对我国大型普通人群队列（n=20 954，年龄35～64 岁）进行了长达20 年的随访，分析LDL-C 水平与ASCVD、肿瘤性死亡以及出血性脑卒中之间的关系，结果显示：LDL-C 水平与ASCVD 风险正相关，与肿瘤性死亡不相关，与出血性脑卒中负相关[低LDL-C 水平的切点为1.8 mmol/L（70 mg/dl），HR=1.56]；结合血压控制情况进一步分析发现，出血性脑卒中风险可能归因于未控制的高血压与低水平LDL-C 的交互作用，此时LDL-C ＜1.8 mmol/L 相关的出血性脑卒中风险远远高于LDL-C ≥1.8 mmol/L 相关的出血性脑卒中风险（HR，6.10 vs 3.77），而对于血压控制良好和血压正常人群，LDL-C 水平不影响出血性脑卒中风险；另一方面，从随访20 年的心脑血管事件类型比例看，缺血性ASCVD 事件比出血性脑卒中高出5 倍多，可见低水平LDL-C 仍然是获益远多于风险，降低出血性脑卒中风险最关键的问题是控制血压而不是避免LDL-C 过低[13]。以色列一项大型队列研究纳入近35 万他汀治疗的患者，平均随访9.5 年，发现虽然总胆固醇水平与自发性颅内出血呈负相关，但他汀呈剂量依赖性降低自发性颅内出血风险[14]。韩国一项大型队列研究纳入31万例无出血性脑卒中史的人群，采用倾向性评分法对他汀使用与否进行1 ∶1 匹配，每组2 万余例，平均随访6.5 年，结果也发现他汀治疗降低颅内出血风险，且改善缺血性心血管疾病预后[15]。然而，最近来自我国唐山开滦研究的近10 万人大型前瞻性队列9 年随访结果显示LDL-C ＜1.8 mmol/L 增加颅内出血风险，当LDL-C ≥1.8 mmol/L 时这种相关性则不再存在[16]；美国一项大型队列研究纳入“女性健康研究（WHS）”中具有基线血脂数据的近3 万例女性，经过长达19.3 年的随访，结果也显示LDL-C ＜1.8 mmol/L 增加颅内出血风险[17]。低LDL-C 水平与脑出血风险的问题再度引发关注，尤其后一项研究在美国人群中也发现低LDL-C 水平增加出血性脑卒中风险。

3 结语

总之，“LDL-C 低一点更好”已被国内外血脂和心血管领域所一致公认，基于多项RCT 研究的获益证据，ESC 新指南对ASCVD 极高危患者给出了迄今最低的LDL-C 目标值推荐（1.4 mmol/L）。然而，极低LDL-C的安全性仍存在争议，尤其是出血性脑卒中风险。对于同时存在出血性脑卒中风险高危的患者，如高血压控制不良、不明性质脑卒中病史、酗酒未戒、抗栓药物应用不规范等，将LDL-C 降至1.8 mmol/L 以下仍需权衡利弊、慎之又慎。我国高血压患病率高、控制率差[18]，伴有高血压的患者强化降脂治疗时更要注意血压的良好控制，警惕血压控制不良时低水平LDL-C 对出血性脑卒中的潜在风险。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突