维持性血液透析患者睡眠障碍的研究进展

刘美君，崔文鹏，苗里宁，赵晶，周文华

维持性血液透析（MHD）是终末期肾脏病（ESRD）患者的主要治疗方法之一，其在延长了患者生存期的同时也干扰了患者的生活方式与日常作息规律。随着透析龄增加，多数患者会出现睡眠障碍。睡眠障碍降低了MHD患者的生活质量，增加了心血管危险事件的发生率与全因死亡率［1］。目前睡眠障碍在MHD患者的发生率超过80%［2］，资料显示睡眠障碍常见症状的发生率排名依次为：失眠（69%）、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAHS）（24%）、不宁腿综合征（RLS）［3］，除此之外尿毒症毒素也是当前最常见的睡眠障碍症状之一，在MHD患者中的发病率为50%～90%［4］。国内外多项研究显示睡眠障碍的发生与原发病、患者心理因素（如：焦虑与抑郁）、生活习惯（如：吸烟）、低清蛋白、高血磷、褪黑素释放抑制等因素相关［3，5-8］。本文结合当前最新研究，就MHD患者睡眠障碍常见临床症状、相关病因及治疗进展做一详细综述。

1 MHD患者睡眠障碍的临床症状

1.1 失眠 失眠指尽管有合适的睡眠机会和睡眠环境，患者对睡眠时间和/或质量不满足并影响日间社会功能的一种主观体验［9］。《中国成人失眠诊断与治疗指南》［9］指出失眠常表现为：入睡困难（入睡潜伏期超过30 min）、睡眠维持障碍（整夜觉醒次数≥2次）、早醒、睡眠质量下降和总睡眠时间减少（通常少于6.5 h），同时伴有日间功能障碍。在ESRD患者中，多数血液透析合并失眠症状的患者未得到充分重视，从而继发焦虑、烦躁和抑郁等症状，并引起免疫系统受损，心血管疾病的风险增加［10］。诱发失眠的常见因素有炎症、代谢性酸中毒、低碳酸氢盐水平与肌肉痉挛等［11-12］。

1.2 OSAHS OSAHS临床表现为夜间睡眠过程中打鼾且鼾声不规律，呼吸及睡眠节律紊乱，反复出现呼吸暂停及觉醒或自觉憋气，日间明显嗜睡，口干，记忆力下降等［13］。多导睡眠（PSG）监测是研究睡眠的重要技术手段，是OSAHS诊断的金标准。研究表明成年人OSAHS发病率为2%～4%［13］，MHD患者OSAHS发病率可达50%以上［14］。但目前MHD患者OSAHS的发病机制尚未明确。国内外相关资料指出可能与以下因素有关：（1）脂质代谢异常：浦柳美等［15］利用PSG仪对MHD患者进行睡眠监测后发现，载脂蛋白B（ApoB）和总胆固醇（TC）为MHD患者发生OSAHS的影响因素。同时指出脂质代谢紊乱与OSAHS间有协同作用。（2）体液超负荷：有研究指出，MHD患者体内钠水潴留导致的液体潴留也可以引起OSAHS［16］。笔者猜测与钠水潴留导致的喉部解剖形态改变相关。（3）微炎症状态：MHD患者常存在微炎症状态，即以细胞因子驱动为特征的全身性慢性炎症。有研究指出OSAHS与MHD患者体内炎性因子水平高表达有一定相关性［17］。（4）其他：慢性肾功能不全导致的代谢性酸中毒或患者服用镇静催眠药物等。

1.3 RLS RLS是MHD患者常见的神经系统并发症，该病多引起腿部肌肉强烈不适，出现难以控制的腿部运动，主要表现为夜间不适感，需要活动缓解。根据病因RLS可以分为原发性和继发性RLS两类，后者主要继发于铁缺乏、贫血、妊娠、风湿性关节炎和尿毒症［18］。值得注意的是，继发性RLS较原发性RLS的症状更重，患者的生活质量更差［18］。2014年国际RLS研究组织给出了最新修订版RLS的诊断标准［19］。

RLS在血液透析患者中发病率高达25%［20］。铁的缺乏、多巴胺神经传递的不平衡、中大分子毒素的蓄积均是透析患者RLS的经典发病机制［21］。近年来有研究提出了新的观点，从基因学角度，SCHORMAIR等［22］发现德国与希腊ESRD患者发生RLS与BTBD9基因存在强相关性；2017年，LI等［23］也在中国人群中证明了原发性RLS与BTBD9基因存在相关性。但一项中国台湾的研究得出了不同结果，运用全基因组关联分析研究（GWAS）法证明仅PTPDR基因与ESRD患者发生RLS存在一定的关联性，其余基因（包括BTBD9）的变异对于ESRD继发RLS的影响不大［24］。此外，有研究表明，种族与性别也是RLS的影响因素。与白种人相比，非裔美国人患RLS的风险较低［25］。一项流行病学调查显示，RLS在女性中的发病率约为男性的2倍［26］，这与英国SIDDIQUI等［27］的研究结果一致。另外，德国COLLADO-SEIDEL等［28］的研究发现RLS与低免疫反应性甲状旁腺激素水平有关，但具体机制尚未明确。通过对血液透析患者生活习惯的调查，PATRICK［29］提出乙醇、烟草和咖啡因的摄入会增加发生RLS的风险。

1.4 尿毒症皮肤瘙痒 尿毒症皮肤瘙痒主要表现为身体某一部位皮肤不同程度的瘙痒。15%～49%的患者在透析前即出现此症状，在透析患者中的发病率为50%～90%［30］。MATHUR 等［31］提出尿毒症皮肤瘙痒是ESRD患者死亡的独立危险因素，且与患者的抑郁以及睡眠质量有密切联系，且只要能将其带来的影响降低20%，就能显著提升患者的生活质量。此外，一项透析结果和实践模式研究对超过6 480例接受血液透析治疗患者进行评估后发现，瘙痒可增加患者的死亡风险［32］。

尿毒症皮肤瘙痒的发病机制非常复杂，学者们对于可能的潜在病因提出了许多假说。其中，炎症在尿毒症皮肤瘙痒的发生过程中至关重要，这与在血液透析期间某些细胞因子的释放有关。FALLAHZADEH等［33］发现，尿毒症皮肤瘙痒MHD患者血浆白介素2（IL-2）水平高于无瘙痒症的患者。除此之外，皮肤干燥、高血清铁蛋白、高血清铝、高血磷和高血钙、白介素31（IL-13）的释放等均与尿毒症皮肤瘙痒的发生有关［34-36］。

2 MHD患者睡眠障碍治疗现状

2.1 认知行为疗法（CBT） 改善血液透析患者的心理状态值得重视。目前临床常用的改善患者心理状况的方法是CBT。CBT是在英国的临床治疗指南中推荐的治疗抑郁症长期病症患者的疗法，包括睡眠教育、睡眠卫生、刺激控制、睡眠限制、放松训练和认知治疗［37］。在巴西进行的一项随机对照试验中，85例诊断为重度抑郁症的血液透析患者被随机分为干预组（接受1名专业的心理学家为期3个月的CBT治疗）和对照组（不做干预），结果显示干预组睡眠质量有明显改善［38］。我国学者侯永梅等［39］对103例MHD患者进行为期3个月的CBT治疗后发现，治疗时间过短不会明显改善睡眠障碍症状，这可能与MHD患者睡眠障碍病因的复杂性有关。CBT的疗效主要体现在其可以有效缩短睡眠潜伏期，减轻睡眠干扰［40］。临床上血液透析患者抑郁症的诊断和治疗对于肾脏内科医生以及精神学专家来说均是一项挑战，因此肾脏内科医生应密切关注并及时将高危患者转介给精神科医生进行评估，尽早制定个体化的治疗方案。

2.2 血液透析 血液透析作为一种肾脏替代治疗方法，始于20世纪并得到快速发展，在改善患者睡眠质量方面有一定的优势［41］，一般通过升高体温、影响大脑渗透压失衡导致警觉性下降、固定时间平卧休息可使患者睡眠障碍得到缓解。现结合国内外学者的研究，从以下方面概述血液透析改善患者睡眠情况的进展。

2.2.1 血液透析机的温度 透析机的工作是一个自动产热的过程，经测量在使用过程中机顶温度达35～37 ℃，此温度范围内0.9%氯化钠溶液可以保持稳定的化学结构并安全地输进患者体内。有研究发现降低透析机的温度可明显改善患者的睡眠，其可以有效地缩短入睡时间，从而增加睡眠时间，具体机制与低温透析降低交感神经兴奋有关［42］。AYOUB等［43］研究发现，低温（35 ℃）透析有利于维持低血压倾向患者的血流动力学稳定，提高透析超滤量。不过，有研究证实低温透析会引起患者热量丢失［44］。低温透析同时监测体温，随时询问患者的主观感受，给予个性化温度处方，值得在临床透析中推广应用。

2.2.2 透析方案 血液透析使用的半透膜只能允许部分小分子和部分中分子通过，无法有效地清除中、大分子毒素，血液灌流的出现，改善了血液透析治疗的局限性。血液透析与血液灌流结合通过优势互补，不仅可以提高透析的充分性，同时可以调节机体的水、电解质、酸碱度，从而减少各种继发症，缓解睡眠障碍。赵庞艳等［45］对血液透析联合血液灌流治疗的106例尿毒症患者观察后得出，在血液透析治疗后期联合血液灌流进行治疗能有效提高尿毒症患者血液中有害物质的清除率，同时改善感觉障碍症状，这对于睡眠障碍严重但血压较为平稳的患者，是更为合适的治疗方案。血液透析滤过对甲状旁腺激素等中分子毒素的清除效果佳，国内研究发现血液透析滤过通过改善MHD患者的皮肤瘙痒症状，提高患者的睡眠质量［46］。梁荣绍等［47］的研究结果还指出，若减少透析血液滤过次数可以诱发睡眠障碍。

相比于传统血液透析方案，近些年来有研究表明夜间血液透析——高频率、长时间的透析治疗方式能有效调控患者血压、改善贫血、提高患者睡眠质量［48-49］。有资料显示将传统血液透析治疗与夜间透析治疗模式（3次/周，每次约7.5 h）对照研究后，发现患者的生活质量、充分性评分均优于对照组［50］。HANLY等［51］将患者转为夜间透析模式治疗后，睡眠呼吸暂停症状有所改善，低通气或呼吸暂停频率从（25±25）次/h降至（8±8）次/h，睡眠障碍情况较之前好转。此外，夜间透析对于降低血磷水平较传统血液透析效果更佳，袁艳辉等［52］通过研究夜间长时间血液透析6个月以上的56例患者发现，在治疗2个月后，患者血磷下降并维持在1.67 mmol/L（平均水平）以下，25%的患者逐渐停服降磷药物。也有国外学者认为频繁的夜间透析会导致残余肾功能的丧失［53］，具体机制目前尚未明确，仍需进一步考证。夜间透析治疗模式兼顾了透析治疗优点，同时降低了治疗对患者正常生活和日间工作的影响，有助于ESRD患者的长期生存，可推行性较强。

2.2.3 透析器 在临床中应根据患者残余肾功能与血流动力学状况，选择合适的透析器，以减少ESRD患者体内蓄积的毒素，从而缓解患者的睡眠障碍。高通量血液透析是指使用高通量透析器（超滤系数＞20～25 ml·mm Hg-1·h-1）（1 mm Hg=0.133 kPa）通过控制容量的血液透析机透析的一种技术，其具有较强的扩散性能和水力学通透性，能把更多的中大分子量的毒素移除，较低通量血液透析，是一种高效的血液净化方式。有研究证实高通量血液透析能有效降低血磷、甲状旁腺激素水平，患者睡眠质量也在治疗后得到不同程度的改善［54］，并且有资料显示，对比低通量透析方式，高通量血液透析在透析充分性、中大分子毒素如β2微球蛋白的清除、改善尿毒症毒素蓄积等方面有一定优势［55-56］。此外，一项关于新型聚砜膜透析器的临床研究结果显示，除了透析液流量和血流量外，透析器膜面积也是影响尿素、肌酐和磷清除的独立因素［57］。MANDOLFO等［57］的研究进一步发现血清β2微球蛋白的清除率只与透析器膜表面积增加相关。

2.2.4 血液透析班次 近年来，多项研究证明MHD患者睡眠障碍与血液透析班次间存在一定关系。不同血液透析班次可通过影响患者的新陈代谢、睡眠节律、夜间褪黑激素的产生加重睡眠障碍［58-59］。MERLINO等［60］指出早班透析患者因为影响了日间代谢更容易出现睡眠障碍，这与SLOAND等［61］的研究结果一致，而SABBATINI等［62］的试验发现早班透析降低了失眠的风险。近些年，也有多项研究得出早班透析患者抑郁症发生率较高［63-64］。关于午班透析中更容易导致失眠的报道也存在［65］。在关于夜班透析的报道中，大多数学者认为，对比其他班次，夜班的优势在于抑郁症发生率低、低血压发生率低、透析充分性高［63，66］。但也不乏研究证实夜班透析存在着劣势［67］。透析班次与睡眠障碍之间的具体作用机制尚未明确，相关文献和数据较为匮乏。关于调整透析班次是否能改善患者睡眠障碍尚未有相关数据及研究，这一方面需要进行更详尽的研究。

2.3 药物治疗 药物治疗在MHD睡眠障碍的干预治疗中较为常见。最新研究指出MHD患者服用镇静催眠药治疗睡眠障碍的比例达30.4%［68］。当前我国最常见的镇静催眠药包括苯二氮类、非苯二氮类、褪黑素受体激动剂等。SASAI等［69］在未行透析治疗的普通人群中发现，使用镇静催眠药物可以提高受试者的心理总分（MCS）。然而，ZHENG等［68］在对我国南方地区461例血液透析患者的调查中发现，镇静催眠药的使用与维持性血液透析患者的生理总分（PCS）或MCS分数无相关性。苯二氮类药物是最常用的镇静催眠药，其耐受性、成瘾性以及不良反应应引起重视。国内外学者证实苯二氮类药物的使用与患者死亡率增加密切相关［70-72］。最近一项对146例连续性可动式腹膜透析（CAPD）患者（其中31.5%使用苯二氮类药物或唑吡坦）的研究显示，使用镇静催眠药的主要人群是老年人与长时间接受CAPD治疗的患者，镇静催眠类药物对患者死亡率的影响很小甚至没有影响［73-74］。目前，镇静催眠药是否能使睡眠障碍的血液透析患者获益尚无定论，未来需要针对镇静催眠类药物对血液透析患者睡眠障碍以及生活质量的影响进行更多研究。王春花等［75］对具有睡眠障碍的MHD患者的研究证实，谷维素在治疗失眠时，与艾司唑仑效果相当，且无明显不良反应。褪黑素具有抗炎与调节睡眠的作用，EDALAT-NEJAD等［76］给予ESRD患者口服外源性褪黑素3 mg持续6周后观察到患者睡眠质量有所改善。褪黑素对于普通睡眠障碍患者的治疗优势得到了国内外临床工作人员认可，但目前对于褪黑素改善MHD患者睡眠障碍的研究匮乏。

2.4 中医治疗 国内大量研究显示不同耳穴刺激对MHD患者睡眠质量有明显改善［77］。吴秀清等［78］使用匹兹堡睡眠质量指数量表（PSQI）作为评定患者睡眠的量化指标，取耳部神门、心、交感、内分泌、皮质下5个穴位，治疗1个月后，耳穴干预组患者PSQI总分、睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、睡眠障碍、日间功能障碍等评分与干预前比较有明显差异。一项关于耳穴刺激治疗两周的研究得出了同样的结果［77］，但对比两项研究数据，发现前者的各项PSQI评分指标优于后者。应该思考耳压刺激效果是否与治疗时间具有相关性，但目前对于这一内容的临床研究较少。中药足浴与穴位按摩被证实也可有效改善MHD患者的症状困扰，减轻睡眠障碍［79-80］。

2.5 肾脏移植 既往研究显示，ESRD患者在肾脏移植术后RLS和失眠症状有明显改善［81-82］。一项研究使用便携式通风工作记录仪对20例接受肾脏移植后的ESRD患者进行了两周重复夜间睡眠监测发现，患者呼吸暂停低通气指数（AHI）由13.5次/h降低至4.5次/h［83］。然而，SILVA等［84］在对行肾脏移植术后1年的患者进行随访调查后发现，患者睡眠质量并无明显改善，RODRIGUE等［85］的调查结果也是如此。我国学者在对204例肾脏移植术后患者进行睡眠质量调查中发现患者平均PSQI评分（5.81±3.52）分，明显低于正常值，说明睡眠障碍在肾脏移植术后患者中仍然存在，并指出睡眠质量差与患者健康生活水平质量差相关［86］。这些研究结果互相矛盾，可能与样本量小或肾脏移植术后观察时间较短有关，也可能与肾脏移植术后免疫抑制治疗降低了患者生活质量以及患者自身基础疾病进展有关。

3 结论与展望

MHD患者睡眠障碍的发生是多因素共同作用的结果，包括患者原发病的进展、生活习惯、心理因素、并发症、离子代谢紊乱、毒素蓄积等。相对于以上因素，血液透析治疗本身便会对患者睡眠质量产生影响。因此，医务工作者应结合患者情况，制定合理的透析方案，确保透析的充分性，使MHD患者在透析治疗中获得最大的利益，减少并发症的发生，降低由于血液透析治疗诱发的睡眠障碍的影响。同时也应密切监测患者的心理状态，发现异常后尽早进行干预。目前国际上对MHD患者的治疗观点尚不统一，未来需要开展多中心、大样本量关于治疗血液透析患者睡眠障碍的临床试验，以确定有效的、公认的干预方案从而改善MHD患者的睡眠障碍的现状，提高患者生活质量。

本文文献检索策略：

以“睡眠障碍、血液透析、诊断、治疗进展、临床症状”为关键词检索中国知网、维普中文科技期刊数据库、万方数据知识服务平台，以“sleep disorder、dialysis、treatment progress 、clinical manifestation、cause of disease”为关键词检索PubMed、Web of Science。检索日期截至2019年1月，共检索到150余篇文献。文章纳入标准为：包含与维持性血液透析患者睡眠障碍诊断、常见临床分类及治疗相关的文献。排除文献中掺杂过多腹膜透析相关内容的文献，最终纳入86篇参考文献。

作者贡献：刘美君进行文章的构思与设计，文献/资料整理并撰写论文；崔文鹏进行文章的可行性分析并负责文章的质量控制及审校；刘美君、赵晶进行文献/资料收集；刘美君、崔文鹏、苗里宁进行论文的修订；周文华对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。