沙库巴曲/缬沙坦对肾脏影响的研究进展

张雪，杜玄一

（哈尔滨医科大学附属第二医院 肾脏内科，黑龙江 哈尔滨 150086）

利钠肽（natriuretic peptides, NPs）是由一类结构相似的多肽组成，对维持体内水钠平衡和调节心血管稳态发挥重要作用，主要包括心房型NP，即A型NP（atrial natriuretic peptide, ANP）、B 型NP（brain natriuretic peptide, BNP）和C 型NP（C-type natriuretic peptide, CNP），ANP 主要由心房分泌，BNP 主要由心室肌细胞分泌，CNP 主要由血管内皮细胞分泌。NPs具有多种重要的生理功能，如抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS）、抑制内皮素-1、舒张血管等，在心力衰竭（以下简称心衰）发生、发展中发挥重要作用。脑啡肽酶，又称中性内肽酶（Enkephalinase, NEP）是一种负责降解NPs 的酶，它也能降解缓激肽、肾上腺髓质素、血管紧张素Ⅰ/Ⅱ等。NEP 抑制剂（enkephalinase inhibition, NEPI）能抑制NEP 降解NPs,提高NPs 水平，进而发挥扩张血管、降低血压、抑制肾素和醛固酮释放、抑制心肌肥厚、改善心室重构等作用，因此成为治疗心衰的重要靶点。然而NEPI 不仅增加循环中NPs 的水平，还增加血管紧张素Ⅱ的浓度。因此，NEPI 必须与RAAS 抑制剂相结合才能发挥更有效的作用。在早期研究中，NEPI 与血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI）联合应用，奥马曲拉是研究最广泛的脑啡肽酶-血管紧张素转换酶抑制剂。然而其可导致很高的血管性水肿发生率，因此终止奥马曲拉的发展[1]。这一失败促使另一种NEPI 的发展，即血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制 剂（angiotensin receptor-neprilysin inhibitor, ARNI）。第1 个ARNI 的代表沙库巴曲/缬沙坦（LCZ696）是沙库巴曲与缬沙坦以1 ∶1 结合的盐复合物，口服后迅速吸收，具有抑制NEP 和RAAS 系统的作用。

慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）是一种严重威胁人类健康的疾病，其病死率逐年上升。美国肾病研究系统数据显示，50%终末期肾病患者死于心血管疾病，其发病率是普通人群的10 ～20 倍。CKD患者发生心血管疾病的风险随着肾损害的进展而增加。在CKD 的末期，导致心血管事件的主要是动脉硬化和结构性心脏病，而心衰是中晚期CKD 患者常见的并发症之一。因此，采取积极的干预措施，提高中晚期CKD 并发心衰患者的生活质量，降低住院率，具有重要的意义。2018年心衰指南指出[2]，血肌酐＞221 μmol/L（2.5 mg/dl）或估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）＜30 ml/（min·1.73 m2）的患者慎用ARNI，可见ARNI 对肾功能的影响。本文总结现有的动物实验和临床研究，综述LCZ696 对肾脏的影响。

1 沙库巴曲/缬沙坦对血清肌酐和eGFR的影响

动物实验显示，LCZ696 能延缓血清肌酐水平的升高。USHIJIMA 等[3]对56 只雄性大鼠行左肾2/3 肾动脉分支结扎及右肾切除术，8 周后随机分组治疗，治疗12 周时结果显示，与对照组比较，LCZ696 组（10或30 mg/kg）血清肌酐水平较低，且低于缬沙坦组（5或15 mg/kg），而LCZ696（30 mg/kg）组 比LCZ696（10 mg/kg）组的血清肌酐水平更低，但差异无统计学意义。SUEMATSU[4]及JING 等[5]对34 只雄性大鼠行5/6 肾切除术，2 周后随机分组治疗，治疗8 周时结果显示，LCZ696（60 mg/kg）组血清肌酐水平比对照组及缬沙坦（30mg/kg）组更低（P＜0.05）。

临床研究表明，LCZ696 能延缓eGFR 的下降。日本一项为期8 周，多中心的小型研究评估LCZ696（200/400mg，1次/d）治疗高血压伴肾功不全患者[eGFR： 15 ～＜60ml/（min·1.73 m2）]的安全性和有效性，结果显示治疗2 或8 周时eGFR 的平均值与基线值比较未见显著下降[2 周时为（-0.2±3.4）ml/（min·1.73 m2）；8 周时为（-0.5±5.4）ml/（min·1.73 m2）][6]。一 项针对CKD 患者[eGFR： 20 ～60ml/（min·1.73 m2）]的随机双盲试验显示，在随访12 个月时LCZ696（200mg，2 次/d）与厄贝沙坦（300mg，1 次/d）对eGFR 的影响，差异无统计学意义[（34.0 ～29.8）ml/（min·1.73 m²）VS （34.7 ～29.9）ml/（min·1.73 m²），P＜0.05][7]。

PARAMOUNT 是早期在保留射血分数的心衰患者中进行的随机、平行、双盲的临床研究[8]。VOORS等[9]对研究数据进行重新分析，主要关注药物对肾功能的影响，结果显示，治疗12 周时，缬沙坦（160 mg，2 次/d）与LCZ696（200mg，2 次/d）对eGFR 的影响无明显差异（P=0.140），然而治疗36 周时，LCZ696（200 mg，2 次/d）组eGFR 的下降幅度更小[（-5.2±11.4）ml/（min·1.73 m²） VS（-1.5±13.1）ml/（min·1.73 m2），P＜0.05]，血清肌酐的升幅也更小[（0.09±0.20）mg/dl VS （0.03±0.18）mg/dl，P＜0.05]。

ARNI 与ACEI 对心衰全球病死率和发病率影响的比较（PARADIGM-HF）是针对射血分数降低的心衰患者进行的大型临床研究，共纳入8442 例心衰患者（糖尿病35%，CKD 33%），随访44 个月，观察心功能及生活质量变化[10]。随后DAMMAN 等[11]依据PARADIGM-HF 的数据从肾脏效应进行二次分析的结果显示，与依那普利组（10mg，2 次/d）比较，LCZ696（200mg，2 次/d）组的eGFR 下降率更小[-1.61 ml/（min·1.73 m²）VS -2.04 ml/（min·1.73m2），P＜0.05]。PACKER 等[12]对PARADIGM-HF 研究中糖尿病患者肾功能变化的分析显示，在减慢eGFR 下降方面，LCZ696与依那普利对糖尿病患者的影响差异是非糖尿病患者的2 倍[糖尿病0.6ml/（min·1.73 m2），P＜0.05；非糖尿病0.3ml/（min·1.73 m2），P＜0.05]，且糖尿病与非糖尿病的治疗效果有差异（P＜0.05）。分析还发现，如果不包括尿环磷酸鸟苷的变化，LCZ696 对eGFR 下降率有影响，但当模型中纳入尿环磷酸鸟苷的影响时，LCZ696 对糖尿病患者eGFR 下降率的影响不再明显，非糖尿病患者在调整尿环磷酸鸟苷变化后也发现这一情况（数据未展示）。心衰状态下，肾脏NEP 水平升高，而糖尿病又进一步增加NEP 的活性，阻碍内源性利钠肽的释放，从而阻碍肾脏环磷酸鸟苷的生成。LCZ696抑制脑啡肽酶，使肾脏环磷酸鸟苷升高，影响肾小管肾小球反馈，这可能是eGFR 下降减慢的一种机制。

血管紧张素转换酶制剂或血管紧张素受体1 抑制剂（ACEI 或ARB）治疗易导致肾功能不全患者血清肌酐浓度升高[13]。然而，在目前的研究结果中，LCZ696 却能减慢eGFR 下降。有研究表明，NPs 可抑制钠在近端和远端肾单位的再吸收，增加尿钠排泄和尿流量，调节肾小管肾小球反馈[14]，这可能是LCZ696延缓eGFR 降低的机制之一。NEP 抑制剂改变多种血管活性肽的水平，同样，LCZ696 对肾小球血流动力学的影响是多种血管活性肽的综合作用，因此，无法对肾小球血流动力学的改变进行预测，LCZ696 对eGFR的相对保护机制仍待进一步探究。

2 沙库巴曲/缬沙坦对尿蛋白的影响

动物实验结果表明，LCZ696 能减少尿蛋白。USHIJIMA 等[3]将CKD 大鼠分组治疗12 周时观察到，与对照组比较，LCZ696（30 mg/kg）组的尿蛋白排泄更少，且LCZ696（30 mg/kg）对尿蛋白排泄的保护作用大于缬沙坦（15 mg/kg）。SUEMATSU[4]及JING 等[5]对CKD 大鼠分组治疗8 周的结果显示，与对照组比较，LCZ696（60 mg/kg）显著减少尿蛋白，但降低尿蛋白的效果与缬沙坦（30 mg/kg）比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

现有临床研究关于LCZ696 对尿蛋白的影响是有分歧的。LCZ696（200/400mg，1 次/d）治疗日本高血压伴肾功能不全患者的研究中，尿蛋白比肌酐比值（urinary albumin ratio to creatine ratio, UACR）较基线值平均下降15.1%[6]。临床试验UK HARP-Ⅲ中，LCZ696 组平均UACR 较基线值降低（34.1 ～16.3mg/mmol），降低幅度略大于厄贝沙坦组[7]。然而，VOORS等[9]对PARAMOUNT 数据的2 次分析结果显示，LCZ696（200mg，2 次/d）治疗虽延缓肾功能下降但增加UACR。开始治疗后，LCZ696（200mg，2 次/d）组UACR 迅速升高，缬沙坦（160mg，2 次/d）组UACR 稳定，12 周时两组UACR 有差异，36 周时差异更大，但UACR 中位数敏感性分析比较，差异无统计学意义（LCZ696 1.9 ～1.9mg/mmol；缬沙坦1.4 ～1.3mg/mmol）。PARADIGM-HF 的2 次分析报道，与依那普利（10mg，2 次/d）组（39%和39%）比较，LCZ696（200mg，2 次/d）组1 和8 个月时UACR 增加＞25%更常见（46%和51%）[11]。

在目前的研究中，ARNI 对尿蛋白的影响结果是不同的。LCZ696 中的血管紧张素受体-1 抑制剂可通过降低传出小动脉张力降低肾小球内压力改善蛋白尿,LCZ696 所见的蛋白尿的增加可能是由于内源性NPs 的作用（也可能是NEP 催化的其他血管活性物质）所致。以前的研究发现，使用NEP 抑制剂或静脉注射ANP 后尿蛋白增多[15-16]。有研究报道，心钠肽使1 个或多个肾小球内皮通透性提高[17-18]，从而导致尿蛋白水平升高。此外，NPs 对系膜细胞的直接影响[19]也有可能导致蛋白尿的进展。虽然一些患者未显示出UACR 的实质性改变，但有部分患者使用这种药物增加UACR，提示该影响存在个人差异。

3 沙库巴曲/缬沙坦对肾脏病理的影响

动物实验的病理结果显示，LCZ696 能减轻肾损伤大鼠肾脏病理损害。USHIJIMA 等[3]观察LCZ696（30mg/kg）组肾小球硬化和肾小管间质损害评分低于对照组，且肾小球硬化评分低于缬沙坦（15mg/kg）组，但肾小管间质损伤评分与缬沙坦（15mg/kg）组无差异。JING 等[5]的实验显示，与对照组比较，LCZ696（60mg/kg）明显改善肾小管间质损害及肾小球硬化，在改善肾小管间质损害和肾小球硬化方面优于缬沙坦（30mg/kg）。

目前的研究显示，LCZ696 能改善CKD 动物的氧化应激、炎症、纤维化，最终改善肾小管间质疾病和肾小球硬化。一方面，RAAS 抑制剂可减轻氧化应激、炎症和纤维化，提供肾保护[20]；另一方面，通过增强NPs 来预防肾脏损害和CKD 的进展，虽然NPs 的某些治疗作用是通过其对RAAS 通路的抑制作用而介导的，但也有证据表明NPs（特别是ANP和BNP）具有抗氧化、抗炎和抗纤维化的特性，这可能增加其对肾脏的保护作用[21]。因此，与单纯ARB 治疗相比，ARNI 对CKD动物的氧化应激、炎症、纤维化、Nrf 2 通路等指标有更明显的改善，从而改善肾小球和肾间质。

4 沙库巴曲/缬沙坦对血压的影响

动物实验报道LCZ 696 具有降低收缩压的作用。USHIJIMA 等[3]的动物实验结果表明，与对照组比较，LCZ696（30mg/kg）能降低CKD 大鼠的收缩压，但LCZ696（10mg/kg）的降压效果不显著。实验发现，LCZ696（30mg/kg）的降压作用略大于缬沙坦（15mg/kg），但无差异（P＞0.05）。SUEMATSU[4]及JING等[5]的动物实验显示，治疗8 周时，LCZ696（60mg/kg）可降低肾大部分切除术大鼠的收缩压（P＜0.05）。

临床研究表明，LCZ696 对收缩压和舒张压均有降低作用。PARAMOUNT[9]研究随访结束时，与缬沙坦（160mg，2 次/d）组[（-1.2±16.1）mmHg VS （-0.2±11.6）mmHg]比较，LCZ696（200mg，2 次/d）组收缩压和舒张压均降低[（-7.5±15.1）mmHg VS（-5.1±10.8）mmHg，P＜0.05）]。PARADIGM-HF 随访8 个月时，与依那普利（10mg，2 次/d）组的收缩压和舒张压比较，LCZ696（200mg，2 次/d）组人群的收缩压和舒张压均降低[11]。在UK HARP-Ⅲ研究中，与厄贝沙坦（300mg，1 次/d）组比较，LCZ696（200mg，1 次/d）组平均收缩压和平均舒张压均降低[7]。LCZ696 治疗日本高血压伴肾功不全[eGFR： 15 ～＜60ml/（min·1.73 m2）]患者的研究中，经过LCZ696（200/400mg，1 次/d）治疗8 周后，总体血压（＜130/80mmHg）控制率为25%；收缩压和舒张压的控制率分别为50.0%和46.9%；eGFR＜30ml/（min·1.73 m2）的患者平均收缩压/舒张压降低17.7/5.5mmHg，总控制率为28.6%（收缩压57.1%，舒张压42.9%）；eGFR ≥30 ml/（min·1.73m²）的患者平均收缩压/舒张压降低21.3/9.1mmHg，总控制率为24.0%（收缩压48%，舒张压48%）[6]。在日本这项研究中没有附加的降压治疗，用LCZ696（200/400mg，1 次/d）实现的血压控制效果良好，且无论肾损害程度如何，LCZ696 对有肾损害的高血压患者都产生良好的降压作用。

5 沙库巴曲/缬沙坦的不良反应

LCZ696 对致命性严重不良事件或非致命性严重不良事件均无显著影响。上述研究未出现死亡或严重不良事件导致研究中断，尽管在数量上LCZ696 组有较多的非严重不良反应，但无差异。所有报告的非严重不良事件在严重程度上都是轻中度的，不需要干预。研究中LCZ696 的血管性水肿发生率较低，且在研究随访期间未发现严重高钾血症患者，也无肝功能损害的患者。UK HARP-Ⅲ研究中，与厄贝沙坦比较，LCZ696 组有更多的低血压症状，考虑到其降压效果，这也是意料之中的。值得注意的是，肾功能不全患者预计LBQ657 的清除量会减少[22]，那么在肾功能不全患者中LBQ657 剂量则有待进一步确定。总体来说，LCZ696 在肾损害患者和正常人中通常安全和耐受性好，且无重大危害。

综上所述，LCZ696 虽然可能引起UACR 的轻微升高，但LCZ696能够延缓eGFR的下降和肾功能恶化、降低血压、改善肾脏组织病理，且具有良好的安全性和耐受性。现有的临床研究大多在心衰和高血压的患者中开展，仅将肾脏相关指标作为次要研究目标，因此，未来应在肾功能不全合并心衰患者中开展更多的临床研究，以确定LCZ696 在肾功能不全患者中的潜在效应和安全性。