中医药治疗调节癌因性疲乏患者免疫功能研究进展

米法剑1 耿 刚2

1.内蒙古医科大学,内蒙古 呼和浩特 010110；2.内蒙古自治区中医医院,内蒙古 呼和浩特 010020

癌因性疲乏(Cancer-Related Fatigue，CRF)是常见的影响肿瘤患者治疗和生活质量的伴发症，是造成大多数癌症患者痛苦的问题之一。美国国家癌症网(National comprehensive cancer network，NCCN) 将其定义为一种痛苦的、持续的、主观的，有关躯体、情感或认知方面的疲乏感或疲惫感，与近期的活动量不符，与癌症或者癌症的治疗有关，并且妨碍日常功能[1]。临床中CRF在癌症患者中的发生率高达70%[2]，严重影响患者的生活质量、相关治疗和生存期。其特点是不正常的疲倦、发展迅速、程度剧烈、持续时间长、不间断、情感和认知方面痛苦、通过休息不能缓解、所有年龄段均可发生。癌因性疲乏在患者进行手术、化疗、放疗、免疫治疗的过程中、治疗后以及肿瘤的不同阶段皆可出现，其程度亦与肿瘤的部位有关[3]。

目前对CRF具体病理生理机制的研究还处于探索阶段，但目前医学研究结果表明有多方面因素与CRF的发生有关[4-7]：肿瘤本身性质；肿瘤的相关治疗因素，如手术治疗、放化疗、免疫及生物治疗等方式引起的毒副反应是加速或加重CRF的重要原因；肿瘤的合并症，如贫血、骨髓抑制、癌痛、焦虑及睡眠障碍等可促进CRF的发生发展；免疫功能低下；炎症细胞因子刺激；内分泌水平紊乱等；除此之外，还有心理、社会及遗传因素等。

中医学认为，CRF是机体阴平阳秘的生理平衡遭到破坏而发生的一种阴阳失调，多因正气不足、内伤外损、久病不复引起。《外证医编》曰：“正气虚则成岩”。癌症的病机本身错综复杂，而“邪之所凑，其气必虚”是疾病发生的根本原因。CRF患者所表现出来的身体虚弱，精力疲乏，记忆力减退，情志抑郁以及嗜睡等中医证候特点，属中医“虚劳”范畴[8]。《金匮要略》中首见虚劳病名；“虚劳里急，诸不足，黄芪建中汤主之”；《诸病源候论·虚劳病诸侯》中提到：“夫虚劳者，五劳六极七伤是也”，论述了多种原因可致虚劳。CRF患者大多经过手术、放化疗等癌症相关治疗手段，正气虚弱，损伤脾胃，耗伤气血，脾胃失运，气血化生乏源，五脏生理功能皆受影响，脏腑亏虚日久，势必导致痰、湿、瘀、毒等实邪的产生，引起疲倦乏力等症状。现代中医肿瘤学认为，癌因性疲乏的发生是正气不足，脏腑虚损，邪气内侵所致。有学者通过研究癌因性疲乏患者中医证型的分布，发现该病的中医证候分型虚证较多，实证较少，其中虚证以气虚为主，血虚次之[9]，因此较多学者以补益、扶正为主要治疗原则，辅以祛邪，使机体阴阳平衡，以求症状好转。

对于CRF的治疗，现代医学中没有特异性的方法，大多是根据不同的诱因来运用对症的治疗方法，疗效并不十分显著。中医药治疗手段如中药汤剂及成药：常用健脾消积汤、当归四逆汤、健脾益气汤、复方阿胶浆、阿胶黄芪口服液等；中药注射剂：常用参芪扶正注射液、康艾注射液、参麦注射液等；针刺、艾灸、耳穴、推拿、穴位贴敷等，对于癌因性疲乏患者的疲乏程度、生活质量都有不同程度的改善，并且具有以辨证论治为基础的相对个体化的治疗特点及操作简便、价格低廉等优势。

由于CRF与肿瘤本身的进展以及相关治疗有关，并且肿瘤本身及相关治疗会导致机体包含免疫功能在内的各种机能下降。人的免疫系统由免疫组织和器官、免疫细胞及免疫分子组成，多项研究表明可以利用免疫治疗的方法来改善症状，即通过提高机体免疫系统的功能来减轻患者的疲乏程度[10]。文章总结近年运用中医药调节恶性肿瘤相关疲乏患者的免疫功能的研究进展。

1 对CRF患者免疫器官的调节作用

人体的免疫器官分为中枢免疫器官和外周免疫器官，包括胸腺、骨髓、脾、淋巴结、扁桃体等。有学者通过建立乳腺癌小鼠模型研究得出五子衍宗丸能够显著提高荷瘤小鼠的脾指数，且五子衍宗丸单用或与紫杉醇联合对荷瘤小鼠的胸腺指数的提高均显著大于单用紫杉醇组，并可改善小鼠免疫功能，减轻疲劳程度[11]。关洁珊[12]研究结果表明正元胶囊联合顺铂的治疗方案较单用顺铂相比能增加化疗后癌因性疲乏小鼠的脾指数，且能缓解躯体性疲乏。但目前中医药治疗方法对癌因性疲乏患者或动物免疫器官的研究较少，还需进一步开展大量针对性的研究得出结论。

2 对CRF患者免疫细胞的调节作用

免疫细胞是指参与免疫应答或与免疫应答相关的细胞，包括淋巴细胞、干细胞系、单核巨噬细胞、树突状细胞、粒细胞、肥大细胞、血小板、红细胞等。临床研究中对于调节T淋巴细胞、NK细胞、血小板、红细胞、白细胞等水平并改善肿瘤相关疲劳患者的疲乏程度研究较多。

2.1 对CRF患者T淋巴细胞的调节 T淋巴细胞介导的免疫应答在特异性抗肿瘤免疫中起重要作用，可抗病毒、抗感染、调节免疫系统功能，T淋巴细胞亚群目前已成为检测机体免疫功能的重要指标，其中CD3+细胞反应机体整体的免疫状态，CD4+细胞及CD8+细胞两个亚群分别起到辅助及抑制作用，二者及CD4+/CD8+的动态平衡是机体免疫功能相对稳定的重要表现。卢会琴等[13]研究得到复方守宫散可升高CD3+、CD4+、CD4+/CD8+的水平，降低CD8+水平，减轻疲乏程度；李竹生[14]发现自拟健脾益肾补气汤可改善大肠癌术后辅助化疗患者癌因性疲乏程度，且患者的T淋巴细胞水平有所改善；吴辉渊等[15]运用热敏灸干预中晚期肺癌癌因性疲乏疗效显著，患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平明显提高；蔡永等[16]研究表明，散聚汤加味可以减轻宫颈癌术后放化疗患者的疲乏程度，并能提高CD3+、CD4+水平，降低CD8+水平。研究证明，中医药方法可以升高癌因性疲乏患者的T淋巴细胞水平，减轻疲乏程度。

2.2 对CRF患者NK细胞的调节 自然杀伤细胞(nature killer cell，NK)是淋巴细胞的亚群之一，可以不依赖抗原特异性杀伤肿瘤细胞，具有抗肿瘤、抗病毒感染、免疫调节等作用。李正等[17]认为益气养阴方可降低非小细胞肺癌化疗患者癌因性疲乏评分，结果提示治疗组的NK细胞水平明显高于治疗前及对照组同期；张建军等[18]通过八珍汤加味改善大肠癌术后CRF患者的免疫功能，治疗后观察组疲乏程度改善，NK细胞水平升高；刘晓荣[19]研究得出，艾灸可以改善老年癌因性疲乏患者的疲乏状态及生存质量，并显著提高NK细胞水平；汪桃利等[20]在扶正固本丸治疗非小细胞肺癌癌因性疲乏患者的研究中得出，治疗后治疗组的NK细胞百分比高于对照组，疲劳程度较治疗前明显缓解。多项临床研究结果表明，中药处方及艾灸可以缓解癌因性疲乏患者的各维度疲劳程度，升高NK细胞水平，提高免疫功能。

2.3 对CRF患者白细胞、血小板、红细胞的调节 白细胞是机体免疫防御系统的重要组成部分，可防止病原体入侵，吞噬病菌并产生抗体，防御疾病；红细胞是机体通过血液输送氧气的重要媒介，同时具有增强吞噬作用、免疫黏附作用、防御感染、增强T细胞依赖反应等免疫功能；血小板除具有止血、凝血等主要作用外，还可通过介导各种免疫细胞的相互作用以进行固有免疫及特异性免疫的调节[21]。祝利民等[22]运用自拟健脾益肾解毒方联合常规化疗治疗中晚期胃癌患者癌因性疲乏，患者疲乏程度较前改善，试验中观察组和对照组的白细胞、红细胞、血红蛋白虽有所下降，但前者治疗后水平大于后者；苏雅等[23]认为针刺关元、血海、太溪、气海、足三里、悬钟穴位可降低脾肾亏虚型癌因性疲乏患者Piper疲乏各维度评分，白细胞、血红蛋白、血小板指标均有所上升，但差异无统计学意义；谢壁元[24]发现麦粒灸治疗可减轻晚期非小细胞肺癌化疗后相关疲劳患者症状，并且减缓白细胞、血小板、血红蛋白的下降幅度及速度；刘永叶等[25]通过研究得出补中益气汤可以改善晚期肿瘤患者的相关疲乏，但治疗前后患者的白细胞、血红蛋白、血小板方面的差异无统计学意义。上述研究证明，中医药方法虽可减轻癌因性疲乏程度，但对白细胞、红细胞、血小板计数变化无明显作用。

3 对CRF患者免疫分子的调节作用

免疫分子主要是指抗原及抗体，包括分泌型分子和膜型分子，其中分泌型分子包括细胞因子、免疫球蛋白、补体分子。近年来对于调节分泌型分子水平从而调节癌因性疲乏患者免疫功能与改善疲劳程度的研究较为广泛。

3.1 对CRF患者细胞因子的调节 细胞因子(cytokine，CK)是一类参与并调节免疫应答、介导炎症反应、刺激造血、促进损伤修复、具有生物学活性的小分子蛋白质，分为白细胞介素(interleukin，IL)、干扰素(interferon，IFN)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)等。林琮琅[26]运用疲三针加益气散结丸可以缓解癌因性疲乏患者的疲劳，使TNF-α水平下降，IL-2、IL-6水平上升；张在翔等[27]表明雷火灸可以改善胃癌患者癌因性疲乏症状，能使TNF-α、IL-6水平明显降低；习隽丽[28]运用中医健脾法联合化疗治疗结肠癌术后相关疲劳后，患者的IFN-γ、IL-2、IL-4数值较治疗前上升，TNF-α数值较治疗前下降，疲劳明显缓解；还有研究表明，运用健脾益肾法减轻大肠癌患者癌因性疲乏症状的同时，IFN-γ和IL-2水平明显升高，血清IL-4和IL-5水平显著降低[29]。由此可见，中医药治疗方法可以降低肿瘤患者的相关疲劳程度的同时，还可调节细胞因子的水平。

3.2 对CRF患者免疫球蛋白的调节 免疫球蛋白(immunoglobulins，Ig)是指具有抗体活性并且在化学结构上与抗体结构相似的球蛋白。由于结构不同可以分为IgG、IgA、IgM、IgD、IgE共五种，具有特异性识别、结合抗原、激活补体、促进吞噬作用、免疫调节等功能。有学者运用自拟扶正散结解毒方可缓解大肠癌术后化疗患者相关疲乏，IgG、IgA、IgM水平明显升高[30]；梁健等[31]研究证明参麦注射液可以减轻肿瘤患者相关疲乏的症状，同时治疗后免疫球蛋白IgM、IgG、IgA的水平增高。史永亮[32]表明使用肠益煎联合奥沙利铂化疗方案的患者疲乏缓解程度优于非联合方案患者，IgM、IgA、IgG水平也较治疗前及对照组显著增高，生活质量较前改善；此类临床研究表明，中药汤剂或中成药可以提高机体免疫球蛋白水平，增强免疫功能，缓解患者的疲乏症状。

4 小结

综上所述，CRF是恶性肿瘤患者常见的伴发症，发生率较高，严重影响癌症患者的生活质量以及相关治疗。现代医学认为多种因素导致CRF的发生，其中免疫功能低下是一个重要因素[33]。中医学认为癌因性疲乏的发生总属正气不足，脏腑虚损，邪气内侵，治疗方法大多以扶正为主要治疗原则，祛邪为辅，力求机体阴阳平衡。中医药方法如中药汤剂、中成药、针刺、艾灸等作为主要或联合治疗癌因性疲乏的方法可贯穿治疗始终，其对于调节患者机体免疫水平有一定的作用，可减轻或缓解患者的疲乏程度。但其中的具体关系还不能就此完全确定。

由于不同的学者对CRF的病因病机、辨证治法等见解不一，目前的临床及实验研究中运用个人经验方较多，研究对象偏少，缺乏统一的规范，还需要更加标准、更大规模、更多学科、更长时间的临床研究来探索中医药治疗CRF及改善免疫功能的有效性以及二者的具体关联，为未来的治疗提供有力的证据。

另外，有研究证实癌因性疲乏程度与血清皮质醇激素水平及甲状腺-垂体-肾上腺轴系统功能紊乱有一定的关系，故癌因性疲乏还与内分泌水平有关[34]。未来中医药在研究癌因性疲乏时，除了免疫方面还可以加强内分泌方面的研究和探索，以求得到新的突破，为临床中治疗CRF的用药及手段提供新思路。