中医学与“COVID-19”细胞因子风暴的关系及其中医药治疗

杨戈 王冰

(长春中医药大学附属医院，吉林 长春 130021)

2020年2月11日，新型冠状病毒肺炎(COVID)-19由世界卫生组织正式命名。COVID-19病毒的传播速度比急性呼吸系统综合征冠状病毒(SARS-CoV)和中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)快,能人与人之间传播〔1～3〕。COVID-19与蝙蝠衍生的bat-SL-CoVZC45和bat-SL-CoVZXC21两种严重急性呼吸系统综合征冠状病毒密切相关。感染此病的平均潜伏期为6.4 d，最常见的症状是发热，其次是咳嗽。实验室检查结果最常见表现为白细胞计数正常或下降和C反应蛋白(CRP)升高，影像学中CT检查最常见的表现是双肺累及毛玻璃样混浊〔3,4〕。COVID-19传播途径主要通过呼吸道飞沫和密切接触，在相对密闭的环境中长时间暴露于高浓度气溶胶情况下存在经气溶胶传播的可能。轻症患者仅表现为低热、轻微乏力等；重症患者多在发病后出现呼吸困难及低氧血症，严重者可迅速进展为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、脓毒症休克、出凝血障碍、多器官衰竭等〔5〕，病情发展迅速。研究〔6〕报道，99例COVID-19患者中，其中17%发展为ARDS，11%病情短时间内恶化并死于多器官衰竭〔6〕。熊娟等〔7〕对89例COVID-19患者的回顾性分析中得出重型及危重型患者的病毒感染及炎症反应更重，更易出现多脏器衰竭。Liu等〔8〕报道，12例COVID-19患者中一半发展为ARDS。ARDS的根本原因是细胞因子风暴〔9〕。细胞因子风暴是机体对于外界的病原微生物产生的一种过度免疫，使大量炎性细胞浸润和促炎性细胞因子、趋化因子应答升高，最终导致一个或多器官损伤、衰竭而死亡〔10,11〕。中医药在COVID-19的治疗中起到了重要作用，中西医结合治疗明显减轻了患者的临床症状，缩短了病程。本文基于中医基础理论，从藏象、阴阳、扶正祛邪三方面，浅析中医学与“COVID-19”细胞因子风暴的关系及中医药治疗COVID-19效果。

1 藏象与“COVID-19”细胞因子风暴导致多脏器衰竭的关系

《素问·刺法论》中记载：“五疫之至，皆相染易，无问大小，病状相似”，说明其具有强烈的传染性及流行性，且患病者症状相似。《瘟疫论》中记载：“非其时而有其气，非风、非寒、非暑、非湿，乃天地间异气所感”。在《温病条辨》中记载:“温病自口鼻而入,鼻气通于肺,口气通于胃。肺病逆传,则为心包;上焦病不治,则传中焦,胃与脾也;中焦病不治,即传下焦,肝与肾也。始上焦,终下焦。此病命名为“戾气”。戾气侵入人体的途径是自口鼻而入。COVID-19在中医学里属“戾气”范畴。在中医基础理论中，肺为华盖，开窍于鼻，外合皮毛，可宣发卫气，邪气侵犯肺卫，卫气有防御外邪入侵的功能，与邪气相斗争，来保护机体。现代医学中，不论是病毒、细菌，还是各类的病原微生物，呼吸系统传染性疾病的传播途径多为飞沫及黏膜传播，从而激发身体的免疫系统与之抗衡，故中医学中的卫气可相当于现代医学的中免疫系统。COVID-19的症状以发热、咳嗽、乏力、泄泻等症状为主，重症及危重症患者可出现多器官损害。从藏象理论来分析：肺、脾、肾三脏与气的生成及体内水液代谢关系密切。肺宣发卫气功能失调，肺卫腠理不固，正邪交争，正不胜邪，故发热。肺失宣肃，通调水道失职，累及于肾，而致尿少，脾失健运，肾气化失司则水泛为肿，甚至喘咳不得卧。肺主气、司呼吸；肝主疏泄，调畅气机，肺气失宣，肝失疏泄，则出现咳逆上气、胁肋疼痛等症。《素问·经脉别论》中记载：“饮入于胃，游溢精气，上输于脾。脾气散精，上归于肺。脾主四肢肌肉，脾胃运化的水谷精微与肺从自然界吸入的清气相结合生成宗气，宗气积于胸中，出于喉咙，以贯心脉，而行呼吸焉。叶天士的《外感温热篇》中记载：温邪上受，首先犯肺，逆传心包。肺朝百脉，主治节，可辅助心脏推动和调节血液的运行。五行属性上，肺与脾是母子关系，子病及母，肺与心是相侮关系，所以当肺的功能失调时，脾失健运，气血生化乏源，湿邪内盛致泄泻、四肢肌肉倦怠无力；脾失升清，水谷精微不能上输心、肺、头目，致宗气不能贯心行血，反向克制心脏，从而引发心肌损害，出现变证、危证。研究显示，710例COVID-19患者中，52例为危重成年患者，大多数患者有器官损害，其中ARDS占67%，急性肾损伤占29%，心脏受累占23%，肝功能异常占29%〔12〕。中医学中人体自身的整体性是以五脏为中心，当其中任何一脏功能失调，便会影响其他脏器功能，从而引发多脏器功能障碍，这与COVID-19患者病程进展快，病毒感染后导致免疫系统失代偿，出现细胞因子风暴导致多脏器衰竭的特征不谋而合，致使预后不佳。

2 阴阳与“COVID-19”细胞因子风暴导致多脏器衰竭的关系

多位学者认为此次COVID-19属于寒湿疫病〔13,14〕，寒、湿皆为阴邪。《素问·阴阳应象大论》中记载：阴阳者，天地之道也，万物之纲纪，变化之父母，生杀之本始，神明之府，治病必求于本。早在《黄帝内经》时期，就已经认识到自然界的一切事物都是在不断地运动变化、生长消亡，阴阳是世界万物的法则和规律。从阴阳学说来看，阴阳双方互根互用、相互对立、相互制约、相互交感，阴平阳秘，精神乃至，阴阳平衡乃生命之本。万物皆有阴阳之分，现代医学中的免疫系统亦有。在免疫系统中，上升的、活动的、明显的免疫防御、自身免疫、免疫监视属阳；下降的、隐晦的、退行性的免疫器官(脾脏、胸腺、淋巴结等)、免疫细胞(吞噬细胞、T细胞、B细胞等)、免疫分子(细胞因子、补体等)属阴〔15〕。免疫分子里的细胞因子也有阴阳之分，肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素(IL)-6和IL-1等促炎因子属阴；IL-4、IL-10、IL-13等抗炎因子属阳。促炎因子与抗炎因子的相互作用，对炎症的发展方向与结局具有深远的影响。当新型冠状病毒侵入人体后，在体内大量复制病毒，这时便启动了免疫系统。免疫系统激活，属阴的免疫细胞开始消灭病毒，在清除病毒感染细胞的同时，大脑做出免疫防御与免疫监视。但是新型冠状病毒破坏了机体属阳的免疫监视功能，使免疫系统发生错误判断，在清除病毒的同时也对机体内正常的肺部细胞进行攻击，肺组织中促炎因子与抗炎因子平衡失调，加重了炎症反应，导致机体阴阳失衡，机体的免疫功能失调，出现异常的免疫反应，细胞因子风暴发生，即阴胜则阳病，阳胜则阴病。老年患者素体亏虚，气血不足，阴阳失调，在原有疾病的基础上感染新型冠状病毒，感受外界寒湿的气候环境，使疫毒内陷，自身免疫防御功能低下，机体的免疫防御功能与病毒作战的持续时间过长，在清除病毒等有害物质的同时，引起识别障碍，导致机体组织损伤或功能异常，当阴不制阳，阳不制阴时，则会出现“阴阳离决，精气乃绝”，这也就是过度免疫后导致多脏器衰竭，危重患者死亡的主要原因之一。

3 扶正祛邪与“COVID-19”细胞因子风暴导致多脏器衰竭的关系

在中医学里，不论对于外邪入侵致病还是内伤疾病，治疗上总体原则是“扶正祛邪”。COVID-19人群普遍易感，年轻患者多数预后良好，但重症及危重患者以老年及有慢性基础疾病的患者为主。就如《内经》中所记载的“正气存内，邪不可干，邪之所凑，其气必虚”。年轻患者体内正气尚存，正气尚能与邪气相斗争。但多数重症及危重患者多为本虚标实之体，其体内正气不足，不能推动津液和血液运行，从而导致体内产生痰浊、血瘀等毒邪，正气亏虚不能祛邪外出，诸邪化热，热毒即生。正如《金匮要略心典》中所云：“毒者，邪气蕴结不解之谓”。热毒内陷，由卫传营，炼液成痰，痰热闭窍，则可出现心烦燥扰，甚则神昏；或直入营血，热盛迫血，则会出现斑疹显露，出凝血障碍等症状。清代瘟病学家薛生白说：“膜原者，外通肌肉，内近胃腑，即三焦门户，实一身之半表半里也。”正邪交争日久，邪毒久羁不退，通过三焦将邪毒弥漫散布，导致全身的脏器衰竭。这与“细胞因子风暴”导致COVID-19患者最终出现多脏器衰竭的临床特征相似。现有医家从结构原型上揭露了膜原近似于淋巴系统，网状内皮系统，是人体的一层免疫系统〔16〕。COVID-19肺部的急性炎症，可以与中医学中的热毒相对应。炎症可以引起氧化应激，氧化应激也可引起炎症，炎症和氧化应激是密切相关的病理生理过程，并且在许多病理状况中同时发现〔17〕。当新型冠状病毒侵入机体肺部所激活的中性粒细胞在进行吞噬活动时，耗氧量增加，产生大量的氧自由基以消灭病原体。但当活性氧产生过多，便会引起局部氧化应激及组织损伤，导致中性粒细胞炎性浸润，进一步促进炎症的发生。大量的炎症因子在肺内聚集，造成肺毛细血管内皮细胞及肺泡上皮细胞弥漫性损伤，大量渗出液聚集，引起级联“瀑布效应”，从而引发“细胞因子风暴”〔8,18〕。IL-6为诱发“细胞因子风暴”发生的关键细胞之一，阻断IL-6通路可阻断细胞因子风暴，改善患者临床症状。托珠单抗可特异性地结合可溶性及膜性IL-6受体结合阻断信号转导，从而抑制IL-6受体活性，可用于COVID-19重症患者的治疗〔19〕。中医在治疗此病时要做到扶正不留邪，驱邪不伤正。应注意“扶正”的重要性。但在疾病的恢复期也不可补益太过，正气受损，脾胃虚弱，若补益太过，则会出现邪热流连，病愈而复发。

4 中医药治疗COVID-19

中医药在治疗COVID-19时应从整体观念出发，辨证论治，协调五脏，平衡阴阳，扶正祛邪。国医大师薛伯寿认为COVID-19为“寒湿疫”，病位在肺，顾护胃气重中之重。疫病初起首当透邪，入里应逐邪解毒，整体调治，扶正而去邪疫，正气为本，胃气为本〔20〕。仝小林等〔14〕认为COVID-19病位在肺、脾，可波及其他三脏，此病的核心病机为寒湿疫毒闭肺困脾，治以宣肺透邪、健脾除湿、解毒通络等法。张伯礼院士提出中医药在治疗COVID时，早期可采用利湿化浊及清热解毒药来抑制消灭病毒；中期可采用清热化痰、活血解毒等药物来重点改善临床症状，控制病情转化；后期应以扶助正气、益气养阴、清除余热为主〔21〕。纵观各个医家，在治疗COVID-19时，应注重补益脾肺，使正气充足、脉道通利、气机调畅，湿邪得化；注重顾护胃气，胃气足则阴液生，营阴可推动气的运行，促进阴阳平衡，毒邪自祛。在中药治疗的选择上，藿香正气胶囊、连花清瘟胶囊(颗粒)、喜炎平注射剂、参附注射液、生脉注射液等11种中成药及人参、炙黄芪、苍术、陈皮等20余味中药饮片均为中华人民共和国工业和信息化部公布的COVID-19疫情防控重点保障物资〔22〕。以上中成药及中药的选用均与上述医家治疗此病的法则相符。达原饮出自《瘟疫论》，此方剂由槟榔、草果仁、厚朴、知母、芍药、黄芩、甘草7味药组成，功效为开达膜原，辟秽化浊。《瘟疫论》卷上记载：“槟榔能消能磨，除伏邪，为疏利之药，又除岭南瘴气；厚朴破戾气所结；草果辛烈气雄，除伏邪盘踞，三味协力，直达其巢穴，使邪气溃败，速离膜原，是以为达原也。后4药可滋阴和血，清热和中，乃调和之剂。达原饮在治疗COVID-19被广泛应用。此方剂中的活性化合物可多靶点调节多条信号通路，通过与血管紧张素转化酶(ACE)2结合从而达到治疗COVID-19的作用〔23〕。藿香正气散中含有藿香、茯苓、陈皮等理气化湿药，此方剂的主要功效为解表化湿，理气和中。现代研究表明，藿香正气散可增加湿困脾胃型模型大鼠脾脏、胸腺脏器指数和血清IgG含量，降低血清钾离子、钠离子、氯离子及IL-6含量，可改善模型大鼠的免疫和代谢功能〔24〕。喜炎平注射液的主要有效成分为穿心莲内酯及穿心莲内酯的衍生物——穿心莲内酯总磺化物。穿心莲内酯具有清热解毒、抗菌抗病毒的作用。穿心莲内酯主要以降低血清中IL-6、IL-1β、TNF-α、一氧化氮(NO)等炎症因子的水平，抑制炎症因子的释放，调节促炎与抗炎因子的平衡来发挥抗炎抗菌作用。还可阻止蛋白质对DNA片段的包裹，抑制病毒的复制，从而起到抗病毒的作用〔25,26〕。藿香正气散及喜炎平注射液均可抑制血清中IL-6的产生，在COVID-19的治疗中，起到了类似托珠单抗的作用。且对于清热解毒类中成药制剂在治疗小儿病毒性肺炎的网状Meta分析中得出在退热时间、止咳时间、啰音消失时间方面，喜炎平注射液、热毒宁注射液均显著短于利巴韦林注射液(P<0.05)〔27〕。说明喜炎平及热毒宁等中成药可明显改善病毒性肺炎患者的临床症状，减少炎性渗出，缩短病程。连花清瘟胶囊是麻杏石甘汤的加味方，功效为清瘟解毒，宣肺泄热。研究表明连花清瘟胶囊可通过调整T细胞亚群百分率和提高肺中干扰素(IFN)-γ水平来调节机体免疫功能从而达到改善肺部炎症和抗病毒的作用〔28,29〕。小青龙汤可解表散寒，温肺化饮。研究表明小青龙汤联合莫西沙星治疗老年重症肺炎可下调血清IFN-γ、IL-1β、血清降钙素原(PCT)水平，降低肺组织炎性细胞因子的释放，明显改善临床症状，有效提高患者免疫功能〔30〕。补益药中人参和黄芪均可以补脾益肺，扶助正气，生津固表。其中人参提取物——人参皂苷Rb1可改善主动脉内皮功能，通过抑制老年鼠体内炎症反应和氧化应激；黄芪甲苷可有效改善小鼠的哮喘状态，其机制与抑制气道内炎症反应及抗氧化应激有关；两药相配可提高机体的特异性和非特异性免疫功能，提高机体的抗病能力〔31～33〕。

综上，中医在治疗COVID-19时从多方面、多靶点出发来调控机体，促使机体处在一个平衡的状态。不论是化湿去浊药、清热解毒药还是益气养血药，中医药在治疗此病时均可起到抑制炎症因子释放、减少病毒复制、抗氧化应激、调节免疫功能的作用，在一定程度上干预了COVID-19患者细胞因子风暴的发生与发展，减少了轻症患者向重症患者的转化，中西医结合治疗提高了治愈率，降低了死亡率。