骨转移癌疼痛的治疗进展

王骁，陈丽，刘广杰，张长泉，武海娜，李德辉，范焕芳*

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骨转移癌疼痛是肿瘤患者常见并发症，该病发病率逐年增高，严重影响晚期肿瘤患者的生存质量，是当下的研究热点。虽然目前关于骨转移癌疼痛治疗的文献众多，但绝大多数为某一种方法或某一类方法的单一研究，而鲜有对各种治疗方法的系统总结概述。本文从西医治疗、中医治疗两方面系统综述骨转移癌疼痛治疗的进展，可以为该类疾病的治疗提供参考。

骨骼是多种恶性肿瘤常见的转移部位，常发生骨转移的恶性肿瘤包括肺癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌等［1-2］。骨转移癌临床十分常见，发病率高，老年患者发病率更高，椎骨为最易发生骨转移的部位，此外肋骨、骨盆、股骨、胫骨等也是骨转移的常见部位［3］。骨转移癌患者早期即可出现疼痛症状，起初常为轻度间断疼痛，但随着病情发展，疼痛逐步转化为持续性钝痛或刀割样痛，活动时疼痛加剧。产生疼痛的原因主要包括骨膜牵张、骨组织侵犯、神经侵犯、溶骨加快等。骨转移癌疼痛给晚期癌症患者的生存质量带来了严重不良影响，虽然近年该病的治疗在某些领域取得了一些新进展，但仍属癌症姑息治疗的难题之一。为此，本文就目前该病的治疗方法进行综述，指出目前其主要治疗方法包括西医治疗（药物治疗、放射性核素治疗、放射治疗、手术治疗、热疗）及中医治疗（中药外敷、中药内服等），以期为骨转移癌疼痛的临床治疗提供建议和参考。

1 西医治疗骨转移癌疼痛的现状

1.1 药物治疗 药物治疗是缓解骨转移癌疼痛的最基本、最常用的方法，甚至是部分晚期癌痛患者唯一可以接受的有效治疗方法，包括三阶梯止痛药、双膦酸盐类药物，而对于一般情况较好及病理类型对内分泌药、分子靶向药及化疗药敏感的患者可给予相应药物以积极控制原发病，减轻患者疼痛。

1.1.1 三阶梯止痛药 三阶梯止痛药能较好地改善患者骨转移癌疼痛症状，首选口服用药或无创途径给药，每日需按时给药，并按照疼痛程度逐阶梯给药，以便更好地控制疼痛。轻度疼痛者选用非阿片类止痛药，中度疼痛者可选弱阿片类止痛药及非阿片类止痛药，重度疼痛者选择强阿片类止痛药及非阿片类止痛药。除重度疼痛患者，一般应从非阿片类止痛药开始用药，并根据病情调整用药。常用的非阿片类止痛药主要为非甾体抗炎药，包括对乙酰氨基酚、吲哚美辛、塞来昔布等；弱阿片类止痛药包括可待因、曲马多以及相关复合药物，如氨酚双氢可待因等；强阿片类止痛药包括吗啡、羟考酮、芬太尼、舒芬太尼等。其中舒芬太尼属于高选择性u 受体激动剂，镇痛效果强，毒副作用小，给药途径多样，镇痛效果约是吗啡的1 000 倍，是芬太尼的5～10 倍［4］。曹启旺等［5］报道普瑞巴林联合鞘内注射舒芬太尼能明显缓解骨转移癌基础痛和爆发痛，且恶心、嗜睡、便秘等毒副作用发生率低。严鹏等［6］发现盐酸羟考酮联合氟比洛芬对于中、重度骨转移癌疼痛有良好的止痛作用，并且能改善患者焦虑、抑郁状态。晚期癌症患者难以通过口服途径给药时，可通过肌肉注射、经皮、硬膜外或鞘内等途径给药。不同患者因个体差异，在药物选择、用量、给药方式、给药时间等方面存在不同，治疗中应重视这种差异，并严格按照药物的适应证和禁忌证用药。

1.1.2 双膦酸盐类药物 双膦酸盐类药物现已是用于治疗骨转移癌的一类成熟药物，该类药物对矿化骨具有高度亲和力，可以选择性地作用于骨骼，降低破骨细胞活性，还能通过减少前列腺素及乳酸等致痛递质的产生而起到止痛作用，并具有一定抑制癌细胞生长的作用，临床可用于骨质疏松，骨转移癌所引起的骨骼损害、骨痛及高钙血症等的治疗，亦可用于骨转移癌的预防［7-9］。现常用的双膦酸盐类药物包括唑来膦酸和伊班膦酸钠。其中唑来膦酸主要分子靶点是破骨细胞中的反式异戊二烯延长酶，但其具体作用机制目前尚未完全阐明；其最常见毒副作用包括发热、肌痛、关节痛等流感样症状，多出现于用药3 d 内，可自行缓解，此外还可能出现肾功能损害、胃肠道反应、局部红肿、颌骨坏死等，但发生率低［10-11］。伊班膦酸钠具体作用机制亦不详，可能主要通过与骨内羟基磷灰石结合，抑制羟基磷灰石的溶解和形成，产生抗骨吸收作用，达到治疗作用，其常见不良反应与唑来膦酸相似。罗琴琴等［12］报道唑来膦酸联合中药能明显减轻支气管肺癌骨转移所导致的中、重度疼痛。国外一项关于伊班膦酸钠治疗转移性骨病及多发性骨髓瘤有效性及安全性的荟萃分析显示，与安慰剂相比，伊班膦酸盐能显著降低转移性骨病及多发性骨髓瘤患者的骨骼相关事件和骨痛发生率，且毒副作用发生率低［13］。

1.1.3 内分泌药、分子靶向药及化疗药 对于内分泌治疗、分子靶向治疗或化疗敏感的特定类型的恶性肿瘤骨转移癌疼痛，如前列腺癌，雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）阳性的乳腺癌，特定位点基因突变的非小细胞肺癌、肝细胞癌、肾透明细胞癌、小细胞肺癌等，可通过使用相关敏感药物积极控制原发病以缩小瘤体、减轻骨骼破坏及骨膜侵犯等进而缓解疼痛。内分泌治疗是前列腺癌合并骨转移的传统治疗手段，近年发现内分泌治疗、减瘤性前列腺切除术对骨寡转移患者总生存期和无疾病进展生存期具有延长作用，可减轻患者骨痛等临床症状［14］。来曲唑联合唑来膦酸治疗ER、PR 阳性的乳腺癌骨转移患者，可明显缩小骨转移灶，减轻骨痛，延长患者生存期，且毒副作用发生率低［15］。EGFR 基因突变的非小细胞肺癌骨转移疼痛患者使用吉非替尼治疗后，骨痛明显缓解，可逐步减少原有止痛药用量甚至停止使用止痛药，治疗过程中还发现骨旁软组织肿块缩小或完全消失［16］。

1.2 放射性核素治疗 放射性核素也叫不稳定核素，相对于稳定核素来说，其具有不稳定的原子核，可自发地放出射线（如α 射线、β 射线、γ 射线），对癌细胞具有直接杀灭作用。放射性核素治疗骨转移癌疼痛疗效确切，镇痛时间长，不良反应小，在骨转移癌疼痛的治疗中具有重要地位。其可广泛而持续地缓解全身多处骨转移癌疼痛，此点优于放射治疗，而放射治疗适用于局部骨转移癌疼痛的治疗。目前临床常用的治疗骨转移癌疼痛的放射性核素包括氯化锶（89SrCl2）和钐-153 乙二胺四甲撑膦酸（153Sm-EDTMP）。89SrCl2属于一种亲骨放射性核素，在骨转移灶内蓄积量明显增加，发射出β 射线，从而杀死骨骼内肿瘤细胞，缩小骨转移灶，发挥良好的镇痛作用［17］。一项关于89SrCl2治疗前列腺癌骨转移有效性及安全性的系统评价报道，89SrCl2可明显减轻患者疼痛症状，效果优于放疗及安慰剂组，常见的不良反应包括白细胞计数、血小板计数减少，但程度轻，少见的毒副作用有腹泻、呕吐等胃肠道不适症状［18］。与89SrCl2相似，153Sm-EDTMP 亦具有亲骨性，属于亲骨性放射性核素，除发射β 射线外，还可发射γ 射线，对骨转移癌疼痛具有良好的治疗效果，且毒副作用小。THAPA 等［19］使用153Sm-EDTMP 治疗骨转移癌疼痛患者，采用疼痛评分、生活质量评分及骨增殖标志物等评价治疗效果及毒副作用，发现治疗后患者上述评分均较治疗前明显好转，毒副作用发生率低，SHARMA 等［20］研究结果与之类似。

1.3 放射治疗 放射治疗是骨转移癌疼痛的重要治疗手段，具有抑制癌细胞生长、缩小骨转移灶、减轻骨骼破坏、缓解压迫等作用，对骨转移癌疼痛具有良好的治疗效果，一般放射治疗10 d 后疼痛开始缓解，经系统放射治疗，患者疼痛缓解率可达80%，部分患者疼痛可完全缓解，但该方法对全身多部位骨转移癌疼痛的治疗较局限［21］。放射剂量、分割放式、放射治疗技术等目前仍存在争议，尚无统一标准。董新军［22］报道大剂量分割放射治疗对骨转移癌疼痛效果显著，较常规放射治疗方式具有止痛效果快、患者花费低的优点。对于椎骨转移癌患者，传统放射治疗技术受制于脊髓所能耐受最大放射剂量，其短期缓解疼痛的效果尚可，长期疼痛易反复，故对于椎骨转移癌患者常选用调强放射治疗，因为调强放射治疗可对骨转移灶进行局部加量，止痛效果更好，并能更好地保护周边正常组织［23］。

1.4 手术治疗 骨转移提示肿瘤患者病情进入晚期，并且骨转移常多发，故选择手术治疗骨转移癌疼痛时，需综合评判患者受益性及风险性，切勿盲目手术。手术可分为常规手术和微创手术。常规手术方式包括各种固定术、骨水泥填充术、肿瘤刮除术等。对于一般情况较好，预期生存期较长，单发、少发部位的骨转移癌所致病理性骨折患者可行手术治疗，或在病理性骨折发生前行预防性固定术，如长骨骨干转移者可行髓内钉固定联合骨水泥填充术［24］。骨水泥填充术近年研究较多，对骨转移癌所致溶骨破坏病灶进行填充，可起到缓解疼痛、增强病变骨骼强度等作用；其填充物主要为聚甲基丙烯酸甲酯，此外还有磷酸钙类新型骨水泥［25］。骨水泥填充术可能出现骨水泥渗漏、神经损伤的情况，故需严格掌握适应证，并规范操作。叶勇等［26］报道经皮骨成形联合多孔导管聚甲基丙烯酸甲酯灌注能明显降低长骨濒临骨折部位骨折发生率。微创手术包括微波消融、冷冻消融、超声刀等，可起到杀死癌细胞、减轻疼痛的作用，但治疗成本较高，多发病灶应用局限，且缺乏大样本的系统研究。柯晋等［27］使用微波消融治疗8 例骨转移癌疼痛患者，治疗后患者疼痛程度、生活质量均改善，但1 例患者术中因呕吐终止治疗，1 例患者术后出现穿刺部位感染，长期随访，8 例患者中有4 例出现肿瘤复发。唐田等［28］报道应用冷冻消融治疗椎体转移癌，治疗后患者疼痛明显缓解，部分患者可完全停止使用止痛药，其主要毒副作用有针道出血、皮肤及脊神经冻伤。

1.5 热疗 近年国内外关于热疗治疗骨转移癌疼痛的研究较多，但关于热疗治疗骨转移癌疼痛的综述文献很少。肿瘤热疗的基本原理是利用物理能量加热人体全身或局部，使肿瘤组织温度上升到有效治疗温度，并维持一定时间，利用正常组织和癌细胞对温度耐受度的差异，达到直接杀灭癌细胞、诱导癌细胞凋亡、增强机体免疫力、缓解躯体疼痛而又不损伤正常组织的治疗目的［29］。在骨转移癌疼痛治疗中，热疗常与其他方法联合使用，浅表部位热疗效果常优于深部病灶热疗效果，这可能与深部病灶热疗温度难以控制有关［30］。一项关于热疗联合中药治疗骨转移癌疼痛的多中心研究发现，试验组（热疗、中药口服、内科基础治疗）治疗总有效率为77.8%，而对照组（仅内科基础治疗）治疗总有效率为53.3%，试验组疗效满意度、卡氏评分、睡眠情况等均明显优于对照组［31］。热疗联合125I 粒子植入能更好地缓解骨转移癌患者疼痛症状，缩小骨转移灶［32］。国外文献报道热疗联合放射治疗治疗骨转移癌疼痛较单纯放射治疗具有更好的临床疗效，且毒副作用发生率低［33］。

2 中医治疗骨转移癌疼痛的现状

中医古籍虽无骨转移癌的记载，但根据其症状表现，与中医“骨痹”“骨蚀”“骨瘤”等类似，历代医家对骨转移癌疼痛的病机有诸多认识，概括起来可归为不通则痛和不荣则痛两大类。其中不通则痛属实痛，多由痰毒内结、寒淤阻滞经脉引起；不荣则痛属虚痛，常因正气损耗、精血亏虚、经脉失于濡养导致。临床实践中发现患者常同时存在虚实两种病机，虚实夹杂，故治疗多以扶正祛邪为主则。近年中医中药治疗骨转移癌疼痛研究较多，某些方面取得较好治疗效果，常用方法有中药外敷和中药内服，此外还有针灸、耳穴埋豆、穴位埋线等方法，但相关应用及研究较少。

2.1 中药外敷 中药外敷经体表给药，对表浅部位疼痛起效迅速，患者毒副作用少，可避免口服给药可能导致的胃肠刺激及肝脏的首过效应，对脾胃不足、正气亏虚、不耐攻伐的骨转移癌疼痛患者尤为适宜。鲍晓玲［34］研究骨痛方外敷治疗骨转移癌疼痛疗效，通过观察治疗前后患者疼痛评分、生活质量、治疗有效率、毒副作用发生率等指标，发现该外敷方法疗效确切，使用安全。研究显示，麝香散加味外敷联合内科基础治疗能更好地改善肾癌髋关节骨转移患者疼痛，总有效率达95.0%，而对照组总有效率为87.5%，疼痛评分降低程度亦明显优于对照组［35］。亦有研究显示，白马散外敷治疗表浅部位骨转移癌中度疼痛，止痛效果与盐酸曲马多缓释片口服效果相当，但起效更快，毒副作用发生率更低［36］。

2.2 中药内服 中药内服是最常用的中医治疗方式，但由于治疗骨转移癌疼痛药物多苦辛俊烈，常用蜈蚣、全蝎、僵蚕、水蛭、乌头、延胡索等药品，易伤脾胃及人体正气，故对于脾胃不足、正气亏虚的骨转移癌疼痛患者应慎用。鲁叶云等［37］报道中药骨痛灵方联合西药治疗骨转移癌疼痛，治疗后患者疼痛评分明显降低，生活质量评分明显升高，疼痛缓解率达64.71%，而对照组为36.36%，差异明显。杨柳［38］应用益肾骨康方联合三阶梯止痛药治疗骨转移疼痛，总有效率达82.0%，而仅使用三阶梯止痛药的对照组总有效率为38.6%，在疼痛评分、生活质量评分等的改善程度上，治疗组均优于对照组，差异明显。

2.3 其他中医疗法 （1）针灸：针灸是中国传统医学中的重要治疗方式，刺激相应腧穴，可起到疏通经络、调和气血、养正补虚等功效，对多种疼痛具有较好的镇痛作用，应用方便。曹宏文等［39］报道针灸联合芪凌方治疗晚期前列腺癌骨转移，可明显改善患者血清前列腺特异性抗原及血清碱性磷酸酶水平，减轻患者疼痛症状，提高患者生存质量。针灸治疗癌痛的研究较多，但针灸治疗骨转移癌疼痛的专门研究目前很少。（2）耳穴埋豆：耳穴埋豆是用胶布将药豆准确地粘贴于耳穴处，给予适度的揉、按、捏、压，使其产生酸、麻、胀、痛等刺激感应，以达到治疗疾病的目的，其对多种疼痛具有缓解作用。研究显示，耳穴埋豆联合氨酚羟考酮口服治疗骨转移癌中、重度疼痛，有效率达100%，疼痛评分及生活质量改善程度均明显高于单纯口服氨酚羟考酮组［40］。（3）穴位埋线：穴位埋线根据祖国传统医学理论，通过针具和药线在穴位内产生长久的刺激作用进而达到治疗疾病的目的，对骨关节疼、带状疱疹后遗疼痛、坐骨神经痛、头疼等均有治疗作用。研究显示，穴位埋线联合传统三阶梯止痛药治疗骨转移癌疼痛，能够更好地缓解患者疼痛症状，延长患者生存时间，降低使用三阶梯止痛药所导致的不良反应发生率［41］。

3 小结及展望

骨转移癌是肿瘤患者的常见并发症，亦是疾病进入晚期的标志之一，随之产生的疼痛、脊髓压迫、病理性骨折等均是临床治疗难点［42］。近年学术界对骨转移癌疼痛的研究较多，实施手术、放射治疗、化疗等创伤较大的治疗方式前应充分评价患者的一般情况、受益性及风险性。新的放射治疗方式，新的三阶梯止痛药、分子靶向药、双膦酸盐及中医中药近年在该病的治疗中的广泛应用，为患者带来了一些希望，但有些治疗方法缺乏系统的实验研究，作用机制不够清楚。骨转移癌疼痛短期内仍无法彻底治愈，现阶段该病的治疗仍以减轻患者痛苦，提高患者生活质量为主要目的，骨转移癌疼痛的治疗还需日后进一步深入研究。

作者贡献：王骁、范焕芳进行文章的构思与设计、可行性分析；王骁、武海娜进行文献/资料收集；王骁、张长泉、武海娜、李德辉进行文献/资料整理；王骁、陈丽、刘广杰撰写论文；王骁、刘广杰进行论文的修订；王骁、刘广杰、武海娜进行英文的修订；王骁、陈丽、范焕芳负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。