中性粒细胞与淋巴细胞比值在心血管疾病中作用的研究进展

邱乐，刘奇志

随着人们生活水平的提高和人口老龄化的加快，我国心血管疾病患病率及死亡率逐年升高，并有年轻化的趋势，已成为威胁人类健康的主要疾病之一［1］。既往研究表明，炎症和氧化应激在心血管疾病的发病机制中起着重要作用，这一认识引发了人们对炎性标志物的广泛关注［2］。近年来研究发现，超敏C 反应蛋白、白介素6、白介素18、肿瘤坏死因子α、脂蛋白相关磷脂酶A2 等炎性标志物与心血管疾病的发生发展密切相关［3］。中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）对于多种心血管疾病的诊断及预后评估具有重要的预测价值［2，4］。NLR 作为一种新型的炎性标志物，具有价格低廉、立即获得、可重复检测等特点，在社区及基层医疗机构可以获得很大优势，因而越来越受到人们的重视。本文主要就NLR 在心血管疾病中作用的研究进展进行综述，以期为心血管疾病的诊疗提供新方向。

1 NLR 在冠心病中的作用

冠心病是一种严重威胁人类健康的心血管疾病，其主要病理基础是冠状动脉粥样硬化斑块的形成。现有研究发现，慢性炎症在动脉粥样硬化斑块的形成和发展中起着关键作用，可促使斑块不稳定及血栓形成［5］。近年来，NLR 作为新型炎性标志物备受青睐，基础研究发现中性粒细胞是在受损心肌区域发现的第1 批白细胞，其通过分泌蛋白水解酶引起血管损伤、激活凝血途径、堵塞微血管、分泌促炎细胞因子等方式介导斑块破裂及血栓形成［6-7］。淋巴细胞是代表免疫系统调节途径的白细胞，在冠心病发生过程中，生理应激和神经激素系统的激活导致皮质醇释放，而皮质醇又通过细胞凋亡介导淋巴细胞减少［8］。大量临床研究表明NLR 对于冠心病的早期诊断、病情评估和预后判断具有重要的指导意义［9-11］。

董文超等［9］选取行冠状动脉造影的患者183 例，根据造影结果将入选者分为冠心病组和非冠心病组，计算两组患者的NLR，分析NLR 与冠心病之间的关系，结果显示冠心病组的NLR 明显高于非冠心病组，多因素Logistic 回归分析示NLR 是冠心病的独立危险因素，故得出结论NLR 与冠心病密切相关。刘子铭等［12］探讨NLR 与冠心病的关系，进行多因素Logistic 回归分析后发现NLR 对于冠心病具有一定的预测价值，ROC 曲线分析示，当NLR 取3.062 5 时，诊断冠心病的灵敏度为40.6%，特异度为80.8%。进一步研究发现NLR还可以用来预测冠状动脉狭窄程度，对219 例行冠状动脉造影的患者进行Gensini 评分，根据评分结果将患者分为高分组和低分组两组，比较两组的血液学指标发现，高分组的NLR明显高于低分组，相关性分析显示NLR 与Gensini 评分呈正相关，多因素Logistic 回归分析示高水平NLR 是Gensini 评分的独立危险因素［10］。虽然肌钙蛋白是预测急性心肌梗死的传统指标，但是在血清肌酐升高的情况下，其预测性能下降，可能的原因是：（1）完整的肌钙蛋白是大分子，主要从肾脏清除，当肾功能不全时，残余肾功能会影响肌钙蛋白的水平；（2）肾功能不全患者经常出现冠状动脉缺血，目前肌钙蛋白的升高是由冠状动脉缺血引起，还是由肾功能不全的慢性过程引起尚不清楚［13-14］。因此，寻找急性心肌梗死合并肾功能不全患者的预测指标尤其重要。NALBANT 等［13］研究纳入因胸痛就诊且血清肌酐＞1.2 mg/dl 的患者284 例，根据美国心脏病协会推荐的标准确定患者是否患有急性心肌梗死，将患者分为急性心肌梗死组和非急性心肌梗死组，探讨NLR 对于血清肌酐升高的急性心肌梗死患者的诊断价值，结果示急性心肌梗死组的NLR 明显高于非急性心肌梗死组，多因素Logistic回归分析示NLR 是急性心肌梗死合并肾功能不全的独立预测指标。

随着研究的深入，国内外研究者发现NLR 不仅与冠心病的发病相关，对冠心病的预后也有重要的指导意义。CHEN等［15］对715 例接受急诊经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的急性心肌梗死患者进行回顾性研究发现，与低NLR 组相比，高NLR 组的心肌损伤标志物肌酸激酶同工酶（CK-MB）显著升高，心脏收缩参数射血分数（EF）显著降低，相关性分析示NLR 与CK-MB 呈正相关，与EF 呈负相关，故推断NLR 是心肌损伤和心脏功能障碍强有力的预测指标。DINIZ 等［16］研究发现，在急性冠脉综合征患者中，左心室射血分数（LVEF）＜50%与较高的NLR 显著相关，进行ROC 曲线分析显示，当NLR=4.17 时，预测LVEF＜50%的灵敏度为63%，特异度为67%。以上研究提示入院时NLR 越高，心肌损伤越重，心脏功能越差，越容易早期出现左心功能不全。

有研究表明，在急性心肌梗死患者中，梗死相关动脉（IRA）的血流情况对患者的预后有很大影响，IRA 血流是心肌梗死患者预后较差的独立预测因子［17］。由此可知，早期评估IRA 血流情况至关重要。有研究发现，NLR 与IRA 血流情况密切相关，该研究纳入349 例急性ST 段抬高型心肌梗死患者，并行冠状动脉造影检查，采用TIMI量表评估IRA血流情况，根据血流情况将患者分为两组，即IRA 通畅组和IRA 闭塞组，比较两组血液学指标发现，IRA 闭塞组NLR 水平明显高于IRA 通畅组，多因素Logistic 回归分析显示NLR 是IRA 血流通畅的独立危险因素［18］。当IRA 闭塞，梗死区域心肌无血流供应时，良好的冠状动脉侧支形成可以给阻塞血管远端心肌供血，从而减轻梗死区域的缺血、缺氧，减少心肌梗死面积。那么，如何早期判断冠状动脉侧支形成的好坏呢？这一问题引发了研究人员的注意。UYSAL 等［19］研究探讨NLR 与稳定型心绞痛患者冠状动脉侧支循环的关系，其对521 例稳定型心绞痛患者行冠状动脉造影检查，并采用Cohen-Rentrop分级方法评价冠状动脉侧支循环情况，根据Cohen-Rentrop 分级将患者分为冠状动脉侧支循环良好组和冠状动脉侧支循环不良组，比较两组指标发现冠状动脉侧支循环不良组的NLR明显高于冠状动脉侧支循环良好组，经多因素Logistic 回归分析，高水平NLR 是稳定型心绞痛患者冠状动脉侧支循环不良的独立预测因子，ROC 曲线分析示，当NLR 为2.75 时，预测冠状动脉侧支循环不良的灵敏度是65%，特异度是68%。AKIN 等［20］在评价稳定型心绞痛患者冠状动脉侧支循环不良的影响因素时也证实了上述观点。此外，相关研究显示NLR是急性冠脉综合征患者近远期死亡率和主要不良心血管事件（MACE）的预测指标［21］。BAJARI 等［11］研究纳入400 例急性冠脉综合征患者，评估入院时NLR 与急性冠脉综合征患者预后的关系，根据NLR 的截断值（5.25）将患者分为两组，即NLR1 组（NLR ≤5.25）和NLR2 组（NLR＞5.25），患者均按急性冠脉综合征标准治疗并且随访6 个月，结果显示在6个月随访期间，47 例患者死亡，比较两组患者第1 次入院、1 个月和6 个月的死亡率数据发现NLR2 组的死亡率均明显高于NLR1 组，提示入院时较高的NLR 与住院期间、1 个月和6 个月的死亡率显著相关。最近一项Meta 分析评价NLR 对于急性ST 段抬高型心肌梗死患者PCI 后住院和远期预后的预测价值，结果显示与低NLR 组相比，高NLR 组有较高的心绞痛、晚期心力衰竭、心律失常、MACE、心源性死亡率、全因死亡率、支架内血栓形成、非致死性心肌梗死及无复流的风险，认为NLR 可作为急性ST 段抬高型心肌梗死患者PCI 后住院和远期预后的预测指标［22］。众所周知，由左主干和/或三支血管病变引起的急性冠脉综合征患者发生短期和长期不良心血管事件的风险最高，有研究发现，在这类患者中NLR 可成为其长期死亡率和MACE 的独立预测因子，进一步行ROC 曲线分析可以发现，当NLR 为3.39 时，预测2 年全因死亡率的灵敏度为77%，特异度为70%［23］。也有研究结果证实，NLR 对于稳定型冠状动脉疾病患者PCI 后全因死亡率和心源性死亡具有一定的预测意义［24］。

随着医学技术的进步，冠状动脉血运重建术在急性冠脉综合征患者中的应用增加，虽然其能迅速开通梗死相关冠状动脉、改善患者心绞痛症状、提高患者生活质量，但是术后并发症如支架内再狭窄、无复流、造影剂肾病（CIN）、心律失常等仍有发生，严重影响患者的预后，NLR 已被证实可以用来预测冠状动脉血运重建术后并发症的发生［25-29］。GABBASOV 等［25］研究纳入126 例接受药物洗脱支架置入术的稳定型心绞痛患者，评估NLR 对于支架内再狭窄的预测能力，根据是否患有糖尿病将研究对象分为两组，对其进行6～12 个月的血管造影随访，结果显示53 例患者出现支架内再狭窄，其中，有糖尿病组患者支架内再狭窄发生率高于无糖尿病组患者，并且NLR 高于无糖尿病组患者，对支架内再狭窄相关变量进行Logistic 回归分析显示NLR 可以有效地预测稳定型心绞痛合并2 型糖尿病患者药物洗脱支架置入术后支架内再狭窄的发生。但是，TANINDI 等［26］研究发现术前NLR 不能独立地预测药物洗脱支架置入术后支架内再狭窄的发生。考虑这种差异可能是由于研究设计之间的差异，后者使用了第二代药物洗脱支架，这些药物的抗增殖和抗炎作用可能使其无法检测到任何炎性标志物来预测支架内再狭窄的发生。MACHADO 等［27］研究比较NLR 和平均血小板体积对于急性ST 段抬高型心肌梗死患者PCI 后不良事件的预测能力时发现，术前NLR 可以独立预测术后无复流现象。KURTUL等［28］为研究入院时NLR 与非ST 段抬高型急性冠脉综合征患者PCI 后发生CIN 是否相关，选取非ST 段抬高型急性冠脉综合征患者478 例，根据是否发生CIN，将患者分为两组，结果发现，与无CIN 组患者相比，有CIN 组患者NLR 明显升高，多因素Logistic 回归分析显示NLR 是非ST 段抬高型急性冠脉综合征患者PCI 后发生CIN 的独立危险因素，进一步行ROC 曲线分析显示，当NLR＞3.46 时，预测CIN 的灵敏度是70%，特异度是73%，故提出入院时NLR 水平升高与PCI 的非ST 段抬高型急性冠脉综合征患者CIN 的发生独立相关。一项关于血液学指标与心脏手术关系的meta 分析表明，冠状动脉旁路移植术前后NLR 水平与术后新发心房颤动均有显著的相关性［29］。

2 NLR 在心力衰竭中的作用

心力衰竭是许多心血管疾病的终末阶段，据统计，心力衰竭患者4 年死亡率达50%，严重心力衰竭患者1 年死亡率高达50%［30］。因此，为降低心力衰竭的发病率和死亡率，当务之急是确定心力衰竭的发病机制，对患者及早治疗，改善患者的不良预后。然而，目前心力衰竭的发病机制仍在探讨当中。近期研究发现，炎症在心力衰竭的发生发展中发挥重要作用，其作用机制是促炎细胞因子引起左心室收缩功能障碍［31］。NLR 作为心血管疾病的预测指标，被发现有助于急性失代偿性心力衰竭患者的危险分层［32］。一项大规模的前瞻性研究对1 212 例急性失代偿性心力衰竭患者进行26 个月的随访调查结果显示，与NLR 较低的患者相比，NLR 较高的患者长期死亡率明显升高，提示NLR 与患者长期死亡率呈正相关，该研究同时还发现较高的NLR 与急性失代偿性心力衰竭患者30 d 内再入院的风险增加有关［32］。DURMUS 等［33］研究结果显示失代偿性心力衰竭组的NLR 明显高于对照组，ROC 曲线分析发现，NLR 预测失代偿性心力衰竭的最佳截断值为3.0，灵敏度为86.3%，特异度为77.5%；然后对失代偿性心力衰竭患者进行平均12.8 个月的随访，结果发现失代偿性心力衰竭患者的死亡率为17.9%，多因素Logistic 回归分析提示NLR 是失代偿性心力衰竭患者死亡率的独立预测指标；此外，该研究还发现NLR 与失代偿性心力衰竭患者的LVEF呈负相关，提示炎性因子在负性心肌重构中可能发挥一定作用。陈小东［34］在探讨NLR 与慢性心力衰竭患者N 端脑钠肽前体（NT-proBNP）相关性时发现，慢性心力衰竭患者的NLR 与NT-proBNP 呈正相关，NLR 是影响血清NT-proBNP水平的独立相关因素，NLR 升高预示着慢性心力衰竭患者NT-proBNP 升高风险加大，因此，临床可将NLR 作为评估患者NT-proBNP 水平的重要指标之一。目前，临床上常用脑利钠肽（BNP）及NT-proBNP 来判断心力衰竭患者的预后，但其价格相对昂贵，而且部分基层医疗单位不可获取。NLR 是一种廉价、易得的炎性标志物，在基层医疗单位可随时获取，NEWBY 等［35］研究认为NLR 对慢性心力衰竭患者的预后具有独立预测价值。

目前，心力衰竭在临床上主要使用药物治疗，当药物治疗无效时，可行非药物治疗。非药物治疗包括心脏再同步化治疗、植入型心律转复除颤器、左心室辅助装置及心脏移植等。多项研究证实NLR 对多种非药物治疗的预后具有一定的预测价值，如BALCI 等［36］进行一项回顾性研究讨论NLR 与心脏再同步化治疗反应性的关系，发现无反应组NLR 明显高于有反应组，多因素Logistic 回归分析显示NLR 可以独立预测心脏再同步化治疗的无反应性，ROC 曲线分析示，当NLR＞3.45时，预测心脏再同步化治疗无反应性的灵敏度为64.0%，特异度为74.8%。虽然使用左心室辅助装置可以改善患者心功能，提高生存率，但是植入后并发症的发生使患者的死亡率升高。YOST 等［37］研究表明NLR 对接受左心室辅助装置治疗的晚期心力衰竭患者具有预后价值，并且提出NLR 可以独立预测植入左心室辅助装置心力衰竭患者的全因死亡率和右心室衰竭的发生。对于心脏移植患者来说，尽管移植成功，死亡率仍然很高。研究发现，NLR 较高的晚期心力衰竭患者心脏移植风险增加，NLR 是晚期心力衰竭患者心脏移植术后住院死亡率和1 年死亡率的独立预测指标［38-39］。目前已有研究结果发现，SLC22A4、IL1R2 和VNN3 三个基因可能与慢性心力衰竭患者NLR 升高独立相关，是NLR 的潜在决定因素［40］。

3 NLR 在高血压中的作用

高血压是心血管疾病最重要的危险因素，其能增加心血管事件的风险，损伤重要脏器的结构和功能，导致心力衰竭、肾衰竭及脑血管疾病的发生。然而，高血压的病因目前尚不完全明确。近期研究发现，炎症在高血压的病理生理中起到重要作用［41］。NLR 作为最简单的炎性标志物，对于高血压的发生发展和预后具有一定的预测价值。YAYLA 等［42］研究报道，在未予药物治疗的原发性高血压病患者中，NLR 的升高与主动脉弹性功能受损有显著关系，并且提出NLR 可作为高血压患者动脉硬化的早期标志物。LIU 等［43］对28 850 例最初没有高血压的受试者进行6 年随访，在随访期间1 824 例受试者发展成高血压，数据分析显示NLR 水平升高与成年人群高血压的发病风险增加显著相关。进一步研究发现，在未治疗的原发性高血压患者中，NLR 的增加与高血压的严重程度独立相关［44］。BELEN 等［41］研究选取150 例患者，根据患者血压分为三组，即血压正常（NT）组，控制性血压（CHT）组和顽固性高血压（RHT）组，计算所有患者的NLR，结果示RHT 组的NLR 明显高于CHT 组，RHT 组和CHT 组的NLR明显高于NT 组，多因素Logistic 回归分析显示NLR 是RHT的独立预测因子。KILICASLAN 等［45］研究发现NLR 与血压的变异性显著相关，该研究纳入150 例患者，根据24 h 动态血压结果分为四组，比较各组的血液学指标发现，非勺型高血压组的NLR 最高，NLR 在其他三组之间结果相似，相关性分析示NLR 与夜间收缩压和夜间舒张压呈正相关，与血压变异率呈负相关，多元线性回归分析显示血压变异率是高水平NLR 的独立预测因子，ROC 曲线分析示，当NLR＞2.7 时，预测非勺型高血压的灵敏度为83%，特异度为65%。KARAGÖZ等［46］研究评估NLR 与高血压患者舒张功能障碍的关系，研究对象包括41 例伴有舒张功能障碍的高血压患者和41 例无舒张功能障碍的高血压患者，对其进行血液学及超声心动图检查，结果示舒张功能障碍组患者的NLR 明显高于对照组，根据舒张功能障碍的程度对患者进行分级，发现高血压患者舒张功能障碍的程度越高，NLR 越高，得出结论NLR 可以预测高血压患者的舒张功能障碍。SUN 等［47］研究选取341 例80 岁以上的高血压患者，按NLR 的四分位数进行分组，对患者进行90 d 的随访调查，结果示在随访期间27 例患者死亡，NLR 的水平越高，患者的全因死亡率越高，多变量Cox 比例风险分析显示NLR 第3 四分位数和第4 四分位数可独立预测高血压患者的全因死亡率，进一步行ROC 曲线分析显示，当NLR 临界值为2.97 时，预测高血压患者全因死亡率的灵敏度为92.6%，特异度为52.5%。

4 NLR 在心律失常中的作用

心律失常是指心脏冲动的频率、节律、起源部位、传导速度或激动次序的异常［30］。心房颤动是最常见的心律失常之一，其并发脑栓塞的危害甚大，常可危及患者生命，影响其生活质量。病理学研究发现心房颤动患者心房肌炎性细胞浸润增加［48］。这说明炎症可能在心房颤动的发病机制中起到一定的作用。多项研究证明NLR 对于心房颤动的诊断和治疗具有预测作用，如一项对于健康体检人群进行的随访研究发现高水平NLR 与新发心房颤动的风险增加有关，NLR 每增加1个单位，首次发生心房颤动事件的风险增加14%，死亡风险增加20%［49］。最近一项Meta 分析表明NLR 与新发和复发性心房颤动直接相关，可作为合适而有效的预测因子，在亚组分析中，NLR 对阵发性心房颤动和持续性心房颤动也有这种预测能力［50］。有研究发现，抗炎治疗可以降低心房颤动发生和复发的风险，一些药物疗法，如血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARBs）、类固醇、鱼油和维生素C 等可能通过抑制炎症通路而有效地预防心房颤动，这提示炎性反应与心房颤动有关［51-52］。随着我国医学技术的进步，射频消融术已经成为临床上心房颤动的一线治疗方法，然而术后复发一直是个令人头疼的问题，因此，早期预测复发有重要意义。王涛等［53］研究发现术前高水平NLR会增加心房颤动术后复发的可能，其对129 例接受射频消融术的患者进行平均15 个月的随访，在随访期间共40 例患者复发，其中阵发性心房颤动复发25 例，持续性心房颤动复发15 例，以NLR 的四分位数进行分组，从低到高的复发率依次为15.6%、24.2%、28.1%、56.3%，将高水平NLR 复发率分别与低水平相比，差异具有统计学意义；Cox 多因素分析显示NLR 是心房颤动术后复发的独立危险因素，无论对阵发性心房颤动还是持续性心房颤动，NLR 对于心房颤动术后复发均有较好的预测价值。YALCIN 等［54］测定309 例非瓣膜性心房颤动患者的NLR 水平，同时进行经食管超声心动图检查，比较伴或不伴左心房血栓的非瓣膜性心房颤动患者的NLR 水平，结果示有左心房血栓患者比无左心房血栓患者的NLR 平均值明显升高，经多变量分析，NLR 是非瓣膜性心房颤动患者存在左心房血栓的独立危险因素。虽然以上研究还不能确定心房颤动与炎症之间的因果关系，但是可以推断出心房颤动与人体全身的炎症状态有关。

在临床上，室性心律失常也很常见，研究发现，NLR 对于室上性心动过速和室性期前收缩有预测价值［55-56］。AYDIN等［55］研究选取150 例室上性心动过速患者和98 例健康对照者，比较两组的血液学指标，结果示与健康对照者相比，室上性心动过速组患者的NLR 明显升高，多因素Logistic 回归分析示NLR 与室上性心动过速显著相关，ROC 曲线分析示，当NLR＞1.47 时，预测室上性心动过速的灵敏度为68%，特异度为61%。YILDIZ 等［56］研究评估NLR 与室性期前收缩的关系，发现与健康对照组相比，室性期前收缩组患者的NLR 明显升高，多因素Logistic 回归分析示NLR 是室性期前收缩的独立预测因子，ROC 曲线分析示，当NLR 为1.8 时，预测室性期前收缩的灵敏度是71.0%，特异度是60.0%。

5 NLR 在心脏瓣膜病中的作用

心脏瓣膜病是由多种原因引起的心脏瓣膜狭窄和/或关闭不全所致的心脏疾病，风湿热是心脏瓣膜病的主要病因，由风湿炎症导致的瓣膜损害称为风湿性心脏病，风湿性心脏病以二尖瓣受累最常见［30］。炎症在风湿性心脏瓣膜病病理生理中的作用已被证实［57］。AKBOGA 等［57］进行一项回顾性研究，探讨NLR 与风湿性心脏病左房室瓣狭窄的关系，研究选取314 例风湿性心脏病左房室瓣狭窄患者和57 例健康对照者，与健康对照者相比，风湿性心脏病左房室瓣狭窄患者的NLR显著增加，多因素Logistic 回归分析示NLR 是风湿性心脏病左房室瓣狭窄存在的独立预测因子，在ROC 曲线分析中，当NLR 水平＞2.3 时，预测风湿性心脏病左房室瓣狭窄的灵敏度为60.8%，特异度为77.2%。另一项研究发现NLR 与风湿性心脏病左房室瓣狭窄的严重程度独立相关，与轻度和中度风湿性心脏病左房室瓣狭窄患者相比，重度风湿性心脏病左房室瓣狭窄患者的NLR 明显升高，多因素Logistic 回归分析显示，高水平的NLR 是重度风湿性心脏病左房室瓣狭窄的独立预测因素［58］。一项随访研究纳入336 例重度钙化性主动脉瓣狭窄患者，评估NLR 与重度钙化性主动脉瓣狭窄患者MACE 的关系，中位随访时间为33 个月，显示NLR 可以独立预测重度钙化性主动脉瓣狭窄患者的不良预后［59］。此外，KHALIL 等［60］研究证实NLR 还可以预测经导管主动脉瓣置换术术后1 年的全因死亡率、MACE 和心力衰竭住院率。

6 小结与展望

综上所述，NLR 参与了多种心血管疾病的病理生理过程，对各种心血管疾病的发生、发展及预后具有重要的预测价值。与其他炎性标志物相比，NLR 具有价格低廉、立即获得、可重复检测等特点，在社区及基层医疗机构可以获得较大的优势，为临床诊疗冠心病、心力衰竭、高血压、心律失常、心脏瓣膜病等提供了新的方向。但是，其确切的发病机制有待进一步研究。随着人们对于NLR 在基础和临床研究的深入，其将为预防和治疗心血管疾病提供重要的新途径，为心血管疾病的防治带来崭新的前景。

本文检索策略：

检索万方数据知识服务平台、中国知网、PubMed、Elsevier Clinicalkey 医学信息平台；检索关键词：中性粒细胞与淋巴细胞比值、心血管疾病、冠心病、急性心肌梗死、心力衰竭、高血压、心律失常、心脏瓣膜病及其相应的英文；未设置检索时间范围。文献纳入标准：已经发表的期刊全文。文献排除标准：学位论文、会议论文、经验总结性概述。

作者贡献：邱乐进行论文的构思和设计，文献、资料的收集、整理，撰写论文；刘奇志进行论文的修订，负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。