缺血性心脏病免疫调节机制研究进展①

张璐莎 陈 璐 张丽媛 王 虹

(天津中医药大学中西医结合学院,天津 301617)

缺血性心脏病每年全球病死人数可达900万，是全球高死亡率的主要原因[1]。尽管短期致死率处于下降趋势，但是由于心肌梗死(myocardial infarction,MI)逐渐发展为心力衰竭(heart failure，HF)导致长期致死率居高不下[2-4]。因此，寻找新的治疗策略以减少MI面积，维持左室功能，预防心力衰竭发生至关重要[5]。心肌纤维化是MI向心室重构发展为心力衰竭的必经阶段，控制纤维化进展对预后具有重要意义。心肌纤维化主要分为修复型纤维化(主要发生于梗死区)及反应型纤维化(主要发生于非梗死区)，MI后有效修复纤维化，即瘢痕，对维持心室壁的结构完整性至关重要，然而，缺血性损伤后非梗死心肌的生物力学和生化变化引起的进行性反应型纤维化在HF发生中起主要作用，提示缩小MI面积、提高心脏功能可特异性抑制反应型纤维化而不干扰最初的修复性瘢痕形成过程。免疫系统参与MI后细胞清除碎片至恢复组织完整性的整个过程，在免疫调节过程中发挥不可或缺的作用。

免疫系统调节主要涉及免疫细胞，如嗜中性粒细胞、肥大细胞、单核细胞/巨噬细胞、树突状细胞(dendritic cells，DC)、淋巴细胞等以及免疫效应因子包括补体系统、细胞因子等，非专职的免疫细胞如内皮细胞、成纤维细胞等，以及治疗手段主要包括广谱免疫抑制疗法、靶向免疫调节疗法及免疫调节结合再生疗法等，致力于在MI后缩小MI面积，提高心功能。研究显示，MI后随梗死动脉的持久完全堵塞，MI面积是免疫细胞数量动态的主要决定因素[6-8]。本文就近年国内外临床及临床中通过免疫调节减小MI面积、增强心脏功能的研究进展进行综述。

1 免疫细胞

中性粒细胞是首批被募集至缺血区的免疫细胞。MI后3 d达到高峰，7～14 d持续聚集于梗死心肌[6]。急性MI患者中，中性粒细胞循环数量增加与MI大小、左室功能和临床等呈正相关[9]。循环中性粒细胞平均体积(循环中性粒细胞群的平均大小)与MI面积呈正相关[10]。Schloss等[11]研究发现，MI后在昼夜节律调节下小鼠心脏中性粒细胞过度募集导致MI面积扩大，心脏功能降低，心脏中而非全身的中性粒细胞趋化因子CXCL1、CXCL2、CXCL5、CCL3及CCL5等表达同样受昼夜节律影响，其机制可能与中性粒细胞趋化因子以CXCR2依赖的方式参与骨髓中性粒细胞动员相关。受昼夜节律影响的中性粒细胞过度表达可解释急性MI患者清晨病情更严重。MI后中性粒细胞敲除的小鼠影响脾脏单核细胞动员，改变心脏单核细胞与巨噬细胞数量，影响巨噬细胞向修复型M2c极化，小鼠由于过度的心肌纤维化导致心脏功能急剧恶化，且上调HF相关的细胞因子[12]。因此，MI后针对中性粒细胞的治疗策略应考虑不同时间点中性粒细胞的潜在作用。

肥大细胞来源于骨髓中的前体细胞，在c-kit、干细胞因子(SCF)及周围微环境影响下成熟并发挥作用。MI模型中，肥大细胞数量增多，主要位于冠状动脉血管外膜和心脏间质内，是组胺、生长因子、炎症因子TNF-α、活性氧(ROS)和蛋白酶等释放的主要来源之一[13-15]。心脏肥大细胞释放的组胺作用于两种不同的组胺受体(H1R和H2R)，通过增加内皮通透性加剧缺血/再灌注损伤，导致MI面积增大[16,17]。临床研究显示，318名HF患者每天接受30 mg H2R阻断药法莫替丁(famotidine)治疗6个月，可降低心室重构、左心室舒张末期和收缩末期直径、脑钠肽(BNP)纽约心功能分级，提示其可提高心功能，机制可能为肥大细胞通过调节PKA介导的肌丝磷酸化和Ca2+敏感性直接调节心肌细胞收缩从而增强心脏功能[18，19]。此外，研究发现肥大细胞MMCP-4(mousemast cell protease 4)可通过降解IGF-1促进MI后细胞死亡和不良心脏重塑[20]。因此可通过抑制肥大细胞蛋白酶从而发挥心脏保护作用，提示MI后靶向肥大细胞介导的免疫反应可能是提高心脏功能的新途径。

骨髓和脾脏中产生的单核细胞进入血液循环，并在MI后的最初几个小时被募集于梗死区，在急性MI后第3天达到高峰[6]。急性MI患者升高的循环促炎症单核细胞和单核-血小板复合物水平与心肌和左室功能损伤相关[21,22]。研究显示，孤儿核激素受体NR4A1(nuclear receptor subfamily 4,group a,member 1)在抑制促炎型单核细胞迁移至梗死部位及增加修复性巨噬细胞的极化中发挥重要作用，且可防止不良心脏重塑[23]。血管紧张素Ⅱ(Angiotensin Ⅱ)1型(AT1)受体阻滞剂(ARBs)具有激动过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR-γ)作用，可抑制促炎症单核细胞向梗死心肌募集，改善心肌缺血再灌注损伤小鼠左心室重塑[24]。急性MI早期患者中，血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂可抗炎且降低死亡率，其机制可能与ACE抑制剂减少单核细胞从脾脏的迁移相关[25]。Angiotensin Ⅱ通过AT1受体上调TGF-β促进心肌纤维化，TGF-β在促成纤维细胞增殖、肌成纤维细胞转化、胶原蛋白沉积及肌成纤维细胞存活中起核心作用，一旦疤痕形成，抑制TGF-β表达可将肌成纤维细胞转化为静态，抑制TGF-β信号传导是抑制纤维化、减小MI面积的重要方法。ACE1抑制剂及ARBs在各种模型中抑制心肌重塑及心肌纤维化可能与抑制TGF-β信号传导有关，此外ARBs上调ACE2表达，ACE2将AngiotensinⅡ水解为Angiotensin，通过ACE2-Angiotensin-Mas受体轴信号起心脏保护作用；但ARB氯沙坦的早期使用通过诱导MI周围区域细胞凋亡和纤维化加重MI大鼠心脏重塑，提示MI后在适当时间点可通过干预ARBs抑制促炎型单核细胞向梗死心肌募集并减轻炎症反应，抑制TGF-β信号传导、心肌重塑及心肌纤维化是发挥心脏保护作用的有效策略。此外，缺血再灌注小鼠巨噬细胞髓质上皮再生酪氨酸激酶(MerTK)缺乏导致心脏清创功能降低，MI面积增大，心功能降低，MI术后阻断CCR2依赖的单核细胞浸润降低可溶性MerTK(solMER)水平，上调促修复型MHCIILO心脏巨噬细胞的数量，减小MI面积，可能是预防心肌缺血损伤的新靶点[26]。

DC在固有免疫中发挥重要作用，且通过抗原呈递作用与适应性免疫系统紧密相关[27]。在心脏中，DC不仅可促进特定病原体的免疫反应且可维持细胞自我耐受，急性MI后5～7 d，心肌缺血诱导DC向缺血区域迁移及聚集发挥免疫调节作用[6]。DC敲除小鼠的MI区显示炎症单核细胞、巨噬细胞及炎症细胞因子[28]。免疫组织学样本显示心脏破裂患者MI处CD209+DC减少，CD68+巨噬细胞CD68+巨噬细胞数量与修复型心肌纤维化面积百分比无显著相关性，CD209+DC数量与修复型心肌纤维化的面积百分比呈显著正相关。此外，与无心脏破裂的患者相比，心脏破裂患者MI处浸润的CD11c+DC数量显著减少，与修复型心肌纤维化面积百分比呈显著正相关，提示DC对心脏具有保护作用[29]。环孢菌素A(CsA)通过抑制DC抗原呈递，作为抑制移植排斥反应的免疫抑制剂已应用于临床，但由于其可保护心肌细胞免受缺血/再灌注损伤引起的细胞死亡，因此研究者在MI后使用CsA，但结果显示cTnT水平、LVEF，MI面积或MI 3 d后的全因死亡率均未重化[30-32]。提示DC参与的免疫调节对心脏具有保护作用。此外，Choo等[33]研究显示tDCS诱导心肌特异性Treg细胞活化，导致早期巨噬细胞亚群由炎症M1型向修复型M2极化，介导梗死心脏内免疫环境改变，改善心肌组织损伤后的组织重塑，增强修复型心肌纤维化，减小MI面积，维持左室收缩功能，提高患者存活率。因此，靶向DCs改善急性MI患者心脏重塑，缩小MI面积，增强心功能可能是MI的替代治疗策略。

适应性免疫系统主要包括T淋巴细胞和B淋巴细胞，分别在组织及器官受损时调控细胞免疫及体液免疫。临床前研究显示T淋巴细胞在缺血损伤后快速募集至缺血区并在术后7 d达到高峰，促进CD4+T细胞释放促炎因子IFN-γ，加重炎症反应[6]。来源于心脏淋巴细胞的IFN-γ通过IFNgR1直接作用于骨髓单个核细胞，抑制IFN-γ-IFNgR1通路可降低炎症抑制心脏免疫细胞积累，导致心肌损伤后无法启动免疫调节进而提高患者死亡率[34]。MI后心肌组织表达Natural Killer Group 2 member D(NKG2D) 的免疫细胞主要为γδT细胞，心肌细胞与γδT细胞共培养可促进心肌细胞凋亡，Rae-1属于NKG2DLs，在梗死区及梗死边界区域受损的心肌细胞膜上表达，诱导Rae-1表达，且受p53调控，MI后腹膜内注射抗Rae-1ε抗体可阻断NKG2D/NKG2DL相互作用，降低心肌细胞凋亡并抑制心肌纤维化，心脏功能障碍。γδT细胞分泌IL-17可诱导促炎症调节因子IL-1、IL-6、TNF-α、CXCL-8和集落刺激因子表达，诱导成纤维细胞向MI区域迁移和向肌成纤维细胞的转化[35]。研究显示，敲除IL-17或γδT细胞均可缩小小鼠MI面积，提高小鼠存活率并改善心功能，提示γδT细胞缩小小鼠MI面积可能与阻断NKG2D/NKG2DL抑制心肌纤维化相关[36]。Curato等[37]研究发现，MI周围区CD8+AGTR2+T细胞高表达抗炎因子IL-10，MI后心肌内移植CD8+AGTR2+T细胞可产生强大的心脏保护作用，明显减小MI面积，显著提高MI术后小鼠存活率。与野生型动物相比，MI后7 d缺乏功能性CD8+T细胞的小鼠心脏生理状况改善，死亡率降低。尽管总体存活率更高，但缺乏功能性CD8+T细胞导致坏死组织清除延迟，疤痕形成和心脏破裂增加，表明CD8+T细胞在心脏重塑过程中起双重作用，临床研究表明，在适当时间点干预CD8+T细胞对形成疤痕、缩小MI面积、提高生存率具有调节作用。MI患者的淋巴细胞尤其是T细胞被激活，患者外周血Th1和Th17细胞数量增加，但Tregs数量减少[38-40]。MI后Tregs可能通过CCR5信号通路分泌抗炎型细胞因子IL-10、IL-13、IL-35及TGF-β并调节T细胞及抗原呈递细胞介导的炎症反应促进MI损伤修复[41]；CXCR4抑制剂POL5551通过动员脾Tregs在心脏的募集发挥免疫调节作用进而促进组织损伤修复并提高心脏功能[42]。MI后敲除Treg细胞导致MI加重，而在损伤部位注射Treg细胞则引起小鼠MI后心肌细胞增殖，疤痕缩小及心脏功能改善，提示MI后针对不同的T细胞及其分泌因子的治疗策略具有应用前景，MI后适当增加Treg细胞数量促进缺血组织修复可能成为有效治疗策略。Zouggari等[43]研究显示，在受损的心肌组织中，B细胞通过CCL7依赖的方式促进促炎型Ly6Chigh单核细胞动员并向MI区域迁移，敲除B细胞可显著缩小MI面积，提高心肌收缩力。综上所述，适应性免疫调节在MI后发挥作用，可通过适当干预不同亚型的T细胞及B细胞发挥减小MI面积、提高心脏功能的治疗作用。

2 免疫效应因子

补体系统(complement，C)是先天免疫组成部分，是血液中经活化后具有酶活性的蛋白质，可辅助和补充特异性抗体，由30余种可溶性蛋白、膜结合性蛋白和补体受体组成，清除微生物和受损细胞。在闭塞的血管中，组织损伤激活补体可导致炎症及组织再损伤，且经典补体途径被激活可直接损害心肌[44]。C1蛋白启动经典的补体级联反应，C3在补体系统活化过程中起枢纽作用，是替代途径激活的关键分子，C5是补体级联反应中作用于C1、C3下游的蛋白，补体系统可能主要通过补体蛋白片段C3a、C5a的化学趋化作用，导致循环血液中过度激活的白细胞聚集并释放TNF-α、IL-1等细胞因子引起血管扩张、通透性增加、白细胞浸润等炎症损伤；C5特异性抑制剂Coversin可阻止C5转化酶将C5裂解为C5a和C5b，有效抑制人和猪C5裂解，降低局部炎症因子IL-1β表达，显著降低MI面积，提高心脏功能[45]。MI后补体C5a减小早期及晚期MI面积、补体受体C5aR1在斑马鱼和小鼠的再生心脏中表达上调，抑制C5aR1表达导致心肌细胞增殖减少及疤痕组织增大，提示C5a/C5aR1在促进心肌细胞增殖、降低心肌纤维化、减小MI面积、增强心脏功能方面起重要作用，提示适当干预MI后补体介导的损伤修复可能是改善MI后心脏功能的潜在目标。

DAMPs(damage-associated molecular patterns)是由死亡或受损细胞在无病原体参与的免疫调节中释放的，是无菌炎症的主要介质，可导致细胞进一步受损或死亡。DAMPs识别受体包括TLRs(toll like receptors)及 NLRs(NOD-like receptors)，可激活成纤维细胞，活化的成纤维细胞可表达生长因子并促进ECM生成，使胶原和非胶原ECM在MI区域沉积形成胶原-纤维蛋白网络介导器官纤维化，成纤维细胞参与的炎症和免疫反应是纤维化的基础，过度纤维化可导致心肌损伤和心脏功能恶化，严重时可导致HF。TLR2阻断剂(OPN301和305)可减少小鼠和猪MI面积[46,47]。骨髓移植实验表明，来源于白细胞而非心脏的TLR2影响MI面积，但低水平刺激TLR2表达也可减小MI面积[47，48]。提示TLR2在MI后发挥作用，适当干预不同来源、不同时间点的TLR2可能影响MI面积。此外TLR3、TLR4敲除的小鼠及TLR4拮抗剂厄立托兰(eritoran)也可减小MI面积[49-51]。NLRs是DAMPs的传感器家族，NLRP3在正常心肌中极少量表达，缺血损伤后6 h，NLRP3表达急剧升高，形成NLRP3-ASC-Caspase1复合物激活NLRP3炎症小体释放有活性的Caspase1，Caspase1通过酶解作用将pro-IL-1β转化为存活性的IL-1β，Caspase1切割gasdermin D的N-末端片段形成GSDMD-NT附着于细胞膜内表面产生膜孔，通过释放IL-1β、乳酸脱氢酶及其他重要的酶导致细胞焦亡[52-56]。研究显示抑制或敲除NLRP3炎症中Caspase1、IL-1β可缩小MI面积并改善心脏功能[57-59]。而在缺血早期(1～3 h)抑制NLRP3不能缩小梗死面积，而在再灌注6～24 h后效果显著[56]。ATPase在NLRP3-ASC-Caspase1复合物中发挥重要作用，缺血再灌注前给予NF-κB抑制剂Bay11-7082可通过阻断NLRP3ATPase缩小MI面积[60]。NLRP3ATPase抑制剂OLT1177可防止缺血再灌注后血小板聚集并缩小MI面积[61,62]。急性缺血再灌注的猪模型中，MCC950通过抑制NLRP3-ASC形成但不影响ATPase活性缩小心肌梗塞面积[63]。综上所述，通过适当干预NLRP3-ASC-Caspase1复合物缩小MI面积提高心脏功能有广泛前景。

ROS包括过氧化物、超氧化物和一氧化氮，可促进白细胞募集受损组织并引起正反馈式的氧化应激，从而导致更多的促炎因子参与缺血损伤过程。MI后给予N-乙酰半胱氨酸(NAC)可抑制ROS产生，改善MI患者左室功能并降低术后氧化应激[64,65]。在112例ST段抬高的MI患者中，75例患者(NAC组37例，安慰剂组38例)早期心脏核磁共振成像结果显示，与安慰剂组相比，NAC组患者MI面积绝对值降低5.5%，提示通过适当干预ROS产生缩小MI面积以可能有效策略[66]。

MI后数小时内IL-1β由活化的白细胞释放，IL-1受体1缺陷小鼠梗死心肌中中性粒细胞和巨噬细胞积累减少，早期炎症和纤维化反应减弱，提示阻断IL-1依赖的信号途径可能降低心脏修复功能；IL-1β通过在G1/S转换过程中诱导细胞周期停滞抑制成纤维细胞增殖；IL-1β阻止成纤维细胞-肌成纤维细胞转化，对心肌成纤维细胞的长期作用可通过降低心肌收缩力、促进心肌细胞凋亡及介导基质降解蛋白酶的长时间产生，延缓或阻止心脏修复，从而诱发不良重塑和HF。因此MI后期适当抑制IL-1β对MI区域修复型纤维化形成具有重要作用，抑制IL-1β可能在不干扰最初修复型纤维化的情况下，特异性抑制反应型纤维化，将肌成纤维细胞转化为静止成纤维细胞，缩小MI面积，提高心脏功能。Anakinra是重组竞争性非特异性IL-1受体拮抗剂(IL-1RA)，已用于治疗类风湿关节炎。临床研究显示，在急性MI患者中，Anakinra可明显下调患者全身炎症反应并改善左心室重构[67]。Canakinumab是单克隆抗体，可特异性中和IL-1β的促炎作用。2017年CANTOS试验研究了Canakinumab对10 061例MI伴有CRP水平升高患者的影响，与安慰剂组相比，Canakinumab显著降低CRP水平，显著降低随访2年后复发性非致命性MI和心血管相关疾病死亡[68]。CANTOS试验是研究MI后免疫疗法特异性的重要试验。

3 非专职的免疫细胞

心肌细胞与心脏中其他细胞如内皮细胞及成纤维细胞的直接和间接作用在维持心脏稳态中发挥重要作用。由于成年哺乳动物心肌细胞的再生能力较弱，急性MI后受损心脏的愈合依赖于由炎症介导的细胞反应并最终导致胶原瘢痕形成[69]。除心脏成纤维细胞外，内皮细胞等均可转化为肌成纤维细胞，并可能导致心肌纤维化。内皮细胞表达的血管内皮生长因子促进损伤修复的同时伴有炎症反应，进而激活免疫调节系统，在改善心脏功能中发挥重要作用[70,71]。成纤维细胞表达的LncRNA Mirt1(myocardial infarction-associated transcript-1)及 Mirt2水平在MI患者中升高，并在MI后24 h达到高峰，提示lncRNAs可能与炎症调节相关，LPS诱导的Mirt2通过抑制NF-κB、MAPK通路及促进巨噬细胞向M2型极化调节炎症细胞因子产生，LncRNA Mirt1及Mirt2水平上调均可减小MI面积，在维持心脏功能中发挥重要作用[72,73]。心肌细胞表达的miR-144、miR-146a是细胞保护型RNA，cy3标记的miR-144定位于梗死区和边缘区，miR-144、miR-146a治疗组通过减轻炎症反应，减轻MI边缘区纤维化及降低细胞凋亡显著缩小MI面积，改善心功能[74,75]；环状RNA(circRNA)是新型的lncRNA，在心脏再生调节中起作用[76]；NfixcircRNA(circNfix)在人、大鼠、小鼠成年心肌细胞中均过度表达，MI后，敲除circnfix基因可促进心肌细胞增殖、血管生成，抑制细胞凋亡，改善预后，而circnfix过表达可抑制心肌细胞增殖[77]。综上所述，非专职的免疫细胞如心肌细胞、内皮细胞、成纤维细胞可能通过免疫调节在MI区形成瘢痕组织，减轻MI边缘区域纤维化，发挥缩小MI面积、提高心脏功能作用。

4 免疫调节结合再生疗法

虽然免疫调节在恢复组织完整性中至关重要，但其可能仅抑制持续损伤，不能代替损伤或坏死组织，因此，免疫调节与再生疗法相结合可能更有利于心功能恢复。间充质干细胞(mesenchymal stem cells，MSCs)具有干细胞样和免疫抑制特性，在细胞疗法与免疫调节相结合研究中各受广泛。Ⅰ/Ⅱ期临床研究中，左室功能不全患者经心内膜注射MSCs后可改善心脏功能、心室重构，并改善生活质量[78]。MI后14 d的MI微环境是骨髓MSCs诱导心脏成纤维细胞转化为肌纤维母细胞的最佳微环境[79]。抑制circRNA Nfix可诱导成年小鼠MI后心肌再生[77]。G蛋白偶联受体促性腺激素-2(latrophilin-2，Lphn2)作为心肌细胞新的表面标志物，在野生型胚胎干细胞的心脏分化中表达上升，在Lphn2敲除的胚胎干细胞心脏分化中则不表达，且心脏相关基因如编码心脏发育的核心转录因子Gata4及Nkx2.5，一级心脏转录因子Tbx5、二级心脏转录因子Isl1及心肌细胞的结构蛋白cTnT均不表达；杂合子Lphn2敲除小鼠表现正常，而纯合子Lphn2敲除小鼠胚胎死亡，且Lphn2是心肌细胞的独特表面标记物，因此Lphn2可能在再生疗法中发挥作用[80]。综上所述，免疫调节结合再生疗法可能MI治疗中的新方向。

5 中医药

中药复方源于中医整体观念及辨证论治理念，药物协同作用于疾病，影响多种病理、生理变化途径，从而调节证候表型至健康状态。麝香保心丸可下调血清心肌纤维化指标Ⅰ型前胶原(PCⅠ)、Ⅱ型前胶原(PCⅡ)、Ⅲ型前胶原(PCⅢ)、层黏蛋白(LN)和透明质酸(HA)水平，降低心肌纤维化水平，阻止动脉粥样硬化，通过调节巨噬细胞MMP-2表达和分泌维持已形成的粥样斑块稳定，调控中性粒细胞黏附分子CD11b、CD62L表达改善微循环障碍，有效缓解心绞痛症状及缩小MI面积，提示麝香保心丸可通过多靶点免疫调节改善缺血性心脏病情况，降低心肌纤维化水平，缩小MI面积[81,82]。通心络可抑制氧化低密度脂蛋白(OX-LDL)诱导的DCs分化和成熟，抑制DCs分泌细胞因子IL-12和TNF-α，有效降低动脉粥样硬化过程中免疫损伤程度，促进人单个核细胞来源的DC表型及功能成熟。通心络可抑制TNF-α诱导的巨噬细胞增殖与迁移，抑制TNF-α诱导的小鼠炎症反应，剂量依赖性降低血脂水平，抑制血清炎症因子表达，减小斑块面积，增强斑块稳定性[83,84]。219例循证医学研究结果显示，通心络可改善心肌血流灌注，缩小MI面积，改善心脏功能[85]。提示通心络通过影响不同来源的DCs发挥免疫调节作用，其机制可能与抑制Hif-1α/TGF-β1/Smad2/CTGF信号通路抑制心肌纤维化、内皮-间质转化、增加血管内皮细胞数量、减少间质细胞生成、保护血管结构和功能、抑制血管纤维化相关。脑心通可抑制心肌成纤维细胞增殖和胶原合成，促进胶原蛋白降解，抑制心肌纤维化，改善心肌重塑；通通过减少斑块内DCs附着，抑制DCs成熟发挥抗动脉粥样硬化作用。脑心通可下调缺血组织中中性粒细胞，巨噬细胞，炎症因子表达发挥免疫调节作用，缩小小鼠MI面积，改善心脏功能[86-88]。提示脑心通可作用于多种免疫细胞发挥免疫调节作用，可能与抑制心肌成纤维细胞的增殖和胶原合成、促进胶原蛋白降解、抑制心肌纤维化相关。综上所述，中医药可能通过营卫承、制、调、平的治疗理念发挥免疫调节、扶正祛邪、治疗疾病作用，在心血管疾病中通过同时调节多个病理环节恢复机体稳态。

6 展望

临床前研究显示通过免疫调节降低炎症反应可有效缩小MI面积并预防不良的心室重构，但临床效果不佳。MI后不同的病理环节、不同组织中免疫细胞间及与非免疫细胞的相互作用导致免疫调节复杂。疾病发生发展中未能充分了解细胞或因子发挥的双重作用，及明显的MI人群异质性，包括发病时间、遗传学及代谢状况等众多因素。此外，临床心脏保护策略是针对特定细胞因子或特定免疫细胞类型进行的单个成分干预，因此为提高疗效，药物干预时应考虑MI后不同时间点免疫细胞、免疫效应分子的作用，考虑多靶点、多环节如神经内分泌免疫共同调节，考虑发病特征、发病时间点及通过免疫调节结合再生疗法等减缓或阻止病程发展，可能成为心血管疾病治疗的新课题。