甲状腺激素对骨骼肌功能的调控及其机制

郭一帆 陈佩杰 肖卫华

上海体育学院运动科学学院（上海200438）

甲状腺激素（thyroid hormone，TH）是人体最重要的激素之一，几乎作用于机体所有的组织和器官，对生长、发育和代谢等各方面均有深远影响。TH包括甲状腺素（thyroxine，T4）和三碘甲状腺氨酸（triiodothyro⁃nine，T3），人体内T4含量较多，但T3活性约为T4的4倍，是甲状腺激素的主要生理活性物质。骨骼肌约占人体质量的40%，是参与机体能量消耗、葡萄糖摄取和维持脂质稳态最重要的组织之一，骨骼肌代谢的异常改变会对机体健康产生重要影响[1]。虽然TH可作用于骨骼肌，但TH 对骨骼肌功能有何影响，我们仍知之甚少。本文以“Thyroid hormone”“Skeletal muscle”为主题词，检索PubMed、Web of Science 数据库近10年的文献并进行总结，旨在探讨甲状腺激素对骨骼肌功能的调控，加深对甲状腺激素功能及骨骼肌功能调控的理解，提高对甲亢（甲状腺机能亢进症）或甲减（甲状腺功能减退症）等临床常见甲状腺疾病的认识。

1 甲状腺激素对骨骼肌纤维类型的影响

成年骨骼肌主要分为快肌（Ⅰ型肌纤维）和慢肌（Ⅱa、Ⅱx和Ⅱb型肌纤维）。由于快肌和慢肌肌球蛋白重链（myosin heavy chain，MHC）亚型消耗ATP 速度有差异，不同MHC亚型的基因表达被认为是决定肌纤维类型的主要因素。慢肌主要表达Ⅰ型MHC 及部分Ⅱa 型MHC（快MHC 型中最慢的一种），在不同的快肌中Ⅱa、Ⅱx和Ⅱb型MHC则分别以不同比例分布。

甲状腺激素对MHC的影响既取决于机体内TH水平又依赖于骨骼肌类型。研究发现，当机体处于高TH水平（即甲亢）时，肌纤维出现由慢型向快型的转变：慢肌比目鱼肌中Ⅱa-MHC 比例增加，而快肌趾长伸肌中Ⅱa-MHC 比例减少，Ⅱx和Ⅱb型MHC增加。反之，当机体处于低TH水平（即甲减）时，肌纤维出现由快型向慢型的转变：比目鱼肌和趾长伸肌中Ⅰ-MHC、Ⅱa-MHC 基因表达与其对应的肌纤维含量增加，Ⅱx、Ⅱb型肌纤维含量减少[2]。甲状腺激素受体α（thyroid hor⁃mone receptor α，THRA）的缺失使慢肌和快肌中IMHC 含量增加，但甲状腺激素受体β的缺失只影响快肌中Ⅰ-MHC 的表达。此外，T3 还可通过诱导miR-133a 表达改变肌纤维类型。miR-133a 在快肌纤维中高度表达，抑制miR-133a可损害T3诱导的慢-快肌纤维类型转化，而敲除miR-133a 的小鼠甚至出现快-慢肌纤维的转变[3]。

2 甲状腺激素对骨骼肌代谢的影响

骨骼肌质量占体重的40%，其能量消耗约占轻体力活动人群一日总能耗的22%。当甲状腺功能亢进时，甲状腺激素分泌过多，骨骼肌能量代谢水平提高并加剧机体能量消耗，从而导致甲亢患者出现代谢亢进、进食增多和体重下降等表型特征。

2.1 TH可增强骨骼肌线粒体生物合成和功能

T3通过调节核基因组和线粒体基因组编码蛋白质的表达，影响线粒体生物合成及其功能。例如，过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1α（peroxidase proliferation-activated receptor coactivator 1α，PGC-1α）是线粒体基因表达和生物合成的中枢调节因子，可通过诱导核呼吸因子1 表达，激活线粒体转录因子A，直接调控线粒体的生物合成[4]。T3通过甲状腺激素受体在基因启动子上调控PGC-1α表达，从而诱导骨骼肌线粒体生物合成[5]。研究发现，对甲状腺功能正常和甲减小鼠进行长期或短期注射T3 均会激活腺苷酸活化蛋白激酶，从而上调PGC-1α的活性进而促进线粒体的生物合成，即腺苷酸活化蛋白激酶是甲状腺激素调节骨骼肌线粒体生物合成的重要介导因子[6]。此外，在利用慢病毒介导的shRNA敲低自噬相关基因5的表达从而阻断自噬体形成的L6肌细胞中，TH对线粒体的影响显著减弱，因此，TH 还可通过诱导自噬促进骨骼肌中线粒体生物合成和功能[6]。

2.2 TH可提高骨骼肌静息代谢率

血清中T3增加除了刺激线粒体生物合成，还会使肝脏、骨骼肌和棕色脂肪组织中解偶联蛋白（uncou⁃pling protein，UCPs）的表达增加，从而提高新陈代谢和产热。解偶联蛋白2 和3（UCP2，UCP3）是线粒体载体家族的成员，UCP2分布广泛，UCP3则主要在骨骼肌中表达[7]。其中UCP3 是TH 调节基础代谢的关键物质，可促进骨骼肌中线粒体的解偶联，减少活性氧的产生，以热能的形式消耗能量，降低细胞的能量效率。研究发现，在甲状腺功能减退转变到甲状腺功能亢进的过程中，骨骼肌的静息代谢率（resting metabolic rate，RMR）增加了两倍[8]。给啮齿类动物注射T3 可使心肌和骨骼肌的UCP2、UCP3 表达水平增高，线粒体的解偶联活性也随之升高。

对甲状腺激素抵抗综合征患者样本的分析结果显示，与健康个体相比，其机体静息代谢率增强，这是患者对甲状腺激素过量做出的反应。测量患者骨骼肌底物的氧化时，发现三羧酸循环通量增加了75%，ATP合成酶通量降低[9]。此外，TH 可增强线粒体电子传递链中细胞色素c氧化酶1和4的活性，提高柠檬酸合酶的表达，并刺激中间代谢关键酶（3-磷酸甘油脱氢酶）的表达，从而提高机体氧化磷酸化能力[10]。然而，健康的年轻男性在接受T3 治疗14 天后，RMR、UCP3 和UCP2增加，呼吸商降低，却没有显示细胞色素c 氧化酶4 或核呼吸因子1 的mRNA 表达增加[11]。以上研究表明甲状腺激素可激活线粒体酶和UCP3，诱导线粒体活性增加、氧化磷酸化和耗氧量增加，从而提高机体静息代谢率。

2.3 T3对骨骼肌糖代谢的影响

骨骼肌是机体受到胰岛素刺激时摄取葡萄糖的重要部位。T3 可提高骨骼肌的胰岛素敏感性，这种效应依赖Ⅱ型脱碘酶（types 2 iodothyronine deiodinase，D2）将T4 转化为T3，缺乏D2 时，成肌细胞中胰岛素信号会随之减弱[12，13]。这种效应一定程度上也与TH 上调GLUT4 的编码基因Slc2a4 表达有关。对L6E9 肌细胞和活体大鼠骨骼肌研究发现，TH受体在Slc2a4基因启动子上形成了肌分化因子1（myogenic differentia⁃tion 1，MYOD1）和肌细胞增强因子2 的复合物，并参与转录调控[11]。此外，小鼠中TH 可促进Slc2a4 mRNA多聚腺苷酸化的快速转录后效应，增强转录稳定性和GLUT4利用率，并转位至肌膜[14]。因此，甲状腺功能减退的小鼠中由胰岛素诱导的葡萄糖摄取减少。值得注意的是，甲状腺功能亢进模型显示糖异生作用增加且胰岛素作用减少，即机体内T3高于正常水平时并不会进一步提高葡萄糖摄取能力[15，16]。

3 甲状腺激素对骨骼肌生成的影响

3.1 肌生成基本过程

骨骼肌是一种稳定的组织，在有丝分裂后通常不分裂，但骨骼肌具有可塑性，损伤后可以快速进行修复和再生。损伤后的骨骼肌再生主要依赖于肌卫星细胞（satellite cells，SC）的激活、增殖和分化。SC 位于肌纤维膜和基膜之间，通常靠近内皮区域，是具有增殖和自我更新能力的肌源性干细胞，以转录因子Pax7 的表达为特征[17]。Pax7调控生肌调节因子（myogenic regulato⁃ry factors，MRF）的表达，MRF基因家族编码四种对肌生成起重要影响的转录因子，包括生肌因子5（myogen⁃ic factor 5，MYF5）、MYOD1、肌细胞生成素（myo⁃genin，MYOG）、MRF4[18]。

3.2 TH抑制肌卫星细胞增殖

碘化甲状腺氨酸脱碘酶的表达在肌卫星细胞的成肌过程中受到精细的调控，这种动态表达影响SC的增殖与分化平衡。Ⅲ型脱碘酶（types 3 iodothyronine de⁃iodinase，D3）能降低细胞内T3 含量，在肌细胞增殖阶段高表达，在分化阶段表达下降[19]。研究发现，增殖阶段的SC 暴露在浓度过高的TH 中会导致细胞凋亡，在使用不含TH 的血清培养细胞时，细胞凋亡则不会发生。此外，对受伤的小鼠进行TH处理后肌再生过程受到阻碍，Pax7 阳性细胞减少且细胞凋亡增加[20]。这表明在增殖阶段，D3 的表达可保护SC 免受细胞内TH 的影响，这对于肌再生过程至关重要，缺乏D3 会导致增殖的成肌细胞发生凋亡，但处于静息状态的细胞不受到影响。

3.3 TH促进肌卫星细胞分化

增殖阶段需要肌卫星细胞内TH保持低水平，但在分化阶段，TH 信号的增加对于SC 的适当分化具有重要意义，此时D3 表达降低而Ⅱ型脱碘酶（D2）表达增加，D2 将T4 活化为T3，增加细胞内TH 水平。研究表明，敲除D2 基因会抑制分化阶段细胞内TH 增加及肌管形成，从而抑制MYOD、MYOG、MHC 表达[21]。MYOD1和MYOG参与成肌细胞的终末分化，受T3正向调控，肌肉受损后甲状腺功能正常和甲减小鼠的MYOD1表达相似，甲亢小鼠骨骼肌再生部位中肌卫星细胞的MYOD1表达最高[11，22]。

此外，甲状腺激素还可通过THRA 维持肌卫星细胞的细胞池[23]。敲除THRA 的成肌细胞处于增殖和分化早期时，重要的肌生成转录因子如Pax7、MYOD、Myf5 的表达下调，Wnt/β-连环蛋白信号通路的下游标志物β-连环蛋白、细胞周期蛋白D1表达下降。这一结果证明THRA通过激活Wnt/β-连环蛋白信号通路促进成肌细胞分化，在成肌细胞的增殖分化过程中扮演重要角色[24]。综上所述，在肌生成过程中肌卫星细胞可根据自身功能状态和动态需求调节细胞内TH水平，从而维持SC增殖与分化的平衡，影响肌生成进程。

4 骨骼肌中甲状腺激素的作用途径及其活性的调控

4.1 TH经典核受体作用途径

甲状腺激素的作用由甲状腺激素受体介导，当甲状腺激素受体还未与TH结合时，它与核内DNA 分子局部的甲状腺激素反应元件呈结合状态。当甲状腺激素与靶细胞核内甲状腺激素受体结合后，可启动特异性甲状腺激素应答基因的转录表达，发挥生物学效应，这是甲状腺激素在骨骼肌中作用的经典通路[25]。此外，甲状腺激素受体也可作为独立于配体的转录因子发挥作用，骨骼肌中主要存在的甲状腺激素受体亚型是THRA。

4.2 骨骼肌TH活性受TH转运蛋白调节

TH 转运蛋白介导甲状腺激素易化扩散穿过细胞膜，这对甲状腺激素发挥效应十分重要。TH转运蛋白通过细胞膜的效率、T4和T3的局部活化或失活均可决定甲状腺激素的细胞内效应。人类和啮齿类动物中都存在的单羧酸转运蛋白MCT10 和MCT8，是骨骼肌中主要的TH转运蛋白[26]。研究表明，MCT8-/-小鼠表现出的运动活性与野生型小鼠相同，但其骨骼肌中的T3含量比野生型小鼠高30%。此外，MCT8 与Ⅰ型脱碘酶（types 1 iodothyronine deiodinase，D1）双敲除小鼠的细胞内T3 浓度下降，但仍高于野生型小鼠，这表示D1和MCT8-/-小鼠肌肉中T3 浓度升高有关[27]。TH 转运蛋白的存在还有助于维持骨骼肌正常生理功能，如人类MCT8 的编码基因SLC16A2 突变会导致Allan-Hern⁃don-Dudley综合征，临床表现为先天性肌张力减退，进一步发展为痉挛、发育不全和全身性肌无力[28]。

4.3 骨骼肌中TH活性受脱碘酶调控

D1同时具有外环和内环脱碘作用，可以催化T4转化为T3、rT3，也可催化T3 转化为T2，但有研究发现敲除D1基因后，小鼠体内血清T3浓度正常，因此D1的生理作用仍存在争议[29]。而D2具有外环脱碘作用，是TH的主要活化因子，可将T4 转化为T3，主要生理作用是调控细胞内T3 浓度和核内甲状腺激素受体饱和度。D2 在肌再生的分化阶段表达，通过增加细胞内T3 浓度，促进MYOD的表达，以确保肌管完全分化形成多核肌纤维。但D2只在肌生成的分化阶段起作用，在骨骼肌发育过程中或在肌纤维分化后，即使将骨骼肌中D2敲减40%～50%，血清中的TH 水平也并无显著改变。D3 则通过内环脱碘不可逆性地灭活T3，将T4 或T3 转变为无活性的rT3 或T2，其主要的生理功能是预防或限制肌生成增殖阶段中TH进入肌卫星细胞，从而确保肌卫星细胞正常增殖。

5 总结

甲状腺激素作为一种重要的内分泌激素，对骨骼肌的表型、代谢和发育有重要影响。甲状腺激素可通过刺激快型肌球蛋白重链的表达，促进慢-快肌纤维类型转化，还可调控线粒体生物合成和功能，提高机体新陈代谢和产热，促进葡萄糖摄取。此外，甲状腺激素还参与调节肌卫星细胞的增殖与分化，在肌生成过程中发挥重要作用。总之，甲状腺激素对骨骼肌功能有重要调控作用，但相关分子机制目前仍未完全阐明，还需进一步深入研究。