放射性125I粒子植入治疗中晚期非小细胞肺癌研究进展

姚林艳，李超杰，王子寅，单群刚，庞浩鹏，王忠敏

(上海交通大学医学院附属瑞金医院放射介入科，上海 200025)

肺癌是癌症死亡的主要原因之一，其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占比较高[1-2]。肺癌的首选治疗方法是手术治疗，但多数患者发现患有肺癌时已是中晚期，失去了手术治疗的机会。肺癌姑息性治疗方法主要是放射治疗和化学治疗，但疗效并不令人满意，生存率提高有限[3]，且外放射治疗处于剂量提升的瓶颈期，通常伴有许多与辐射相关的并发症，如放射性肺炎、食管炎等。组织间近距离放射治疗是在传统放射治疗基础上发展起来的，125I粒子放射性低，对周围正常组织的创伤小，具有高度适形性，适用于丧失手术机会、体质较弱的中晚期NSCLC患者。本文对放射性125I粒子植入治疗中晚期NSCLC的研究进展进行综述。

1 放射性125I粒子性质

125I是一种人工合成的同位素，半衰期为59.63天，其衰减时释放出27.40～31.40 keV的X射线和35.50 keV的γ射线，γ射线有效杀伤半径范围是1.0～1.5 cm。目前临床使用的125I放射性粒子长径为(4.5±0.3)mm，直径为(0.80±0.03)mm，每粒粒子放射性活度在0.5～0.8 mCi[4]。

2 放射性125I粒子治疗NSCLC的生物机制

放射性125I粒子主要通过释放γ射线裂解DNA分子链而致肿瘤细胞增殖能力丧失；γ射线还可电离肿瘤细胞内的水分子，其产生的氧自由基与细胞核酸及蛋白等相互作用引起组织细胞损伤。放射性125I粒子治疗肿瘤的主要机制是使肿瘤细胞凋亡。研究[5]报道，放射性125I粒子照射人肺腺癌细胞会导致DNA损伤，信号蛋白磷酸化组蛋白2A家族成员X(phosphorylated H2A histone family member X,γ-H2AX)表达水平显著增高。H2AX磷酸化是最早识别DNA双链断裂损伤的标志之一，且H2AX磷酸化水平与DNA损伤的严重程度呈线性正相关。CHENG等[6]将放射性125I粒子植入肺癌兔VX2模型，发现肿瘤组织B细胞淋巴瘤/白血病-2(B-cell lymphoma/leukemia-2， Bcl-2)表达下调、B细胞淋巴瘤/白血病-2相关蛋白(Bcl-2 associated X protein，Bax)升高，Bcl-2/Bax降低，Bax蛋白表达增加促进了半胱天冬蛋白酶3(caspase-3)激活，并诱导细胞凋亡。

肿瘤细胞在生长过程中可分泌血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor， VEGF)等，能加速肿瘤新生血管的形成，因此抑制VEGF活性能显著抑制肿瘤生长[7]。研究[8]发现放射性125I粒子治疗会下调肿瘤细胞乏氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor 1α， HIF-1α)和VEGF表达，影响血管生成，从而影响肿瘤生长。

肿瘤的生长速度是决定放射性125I粒子近距离放射治疗效果的重要因素，研究[9]显示放射性125I粒子近距离放射治疗对倍增时间较长的肿瘤更为有效。CHEN等[10]对比分析肺癌细胞A549和NCI-H446对辐射的敏感度，发现NCI-H446细胞的倍增时间约为34 h，A549细胞倍增时间是18 h，前者放射敏感度更高，进一步支持放射性125I粒子近距离疗法对缓慢增殖的肿瘤具有更强杀伤作用。

上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)是进化的上皮细胞转化为间充质细胞的过程。EMT在胚胎发育、神经巢、原肠胚形成以及心脏和其他组织或器官的发育中起着重要作用。EMT与各种类型癌症的发生有关[11]。HE等[12]通过建立人H23 NSCLC细胞异种移植模型，发现放射性125I粒子植入组N-钙黏蛋白、波形蛋白和E-钙黏蛋白的表达模式被逆转，表明EMT被抑制，提示放射性125I粒子近距离治疗通过抑制小鼠模型EMT而显著抑制NSCLC的生长。

3 放射性125I粒子植入方法

3.1 影像学引导植入 CT空间和密度分辨率较高，可全方位显示病灶及其邻近结构，已广泛用于治疗各部位病灶[13]；3D模板的应用进一步提高了粒子植入定位的准确性，但对移动度较大的胸腹部肿瘤价值有限[14]。近年来，精准医学日益受到重视，适应临床需求，定位导航系统和机器人技术发展迅速，其实时引导提高了穿刺的精准度[15]，可提高安全性，避免损伤周围重要结构及重复扫描，有利于降低辐射剂量。

3.2 电子纤维支气管镜 通过电子纤维支气管镜植入放射性125I粒子主要用于治疗早期中央型肺癌和无法通过手术或其他根治方法治疗的气管内肿瘤。

3.3 术中植入 术中植入放射性125I粒子主要用于不能通过根治性切除术治疗的位于肺门、大血管或心脏附近的肺肿瘤。

4 放射性125I粒子植入治疗剂量学研究

放射性125I粒子植入治疗过程必须满足肿瘤靶区的剂量均匀分布。三维治疗计划系统(treatment plan system， TPS)提供了计算剂量的模型。王俊杰等[16]利用计算机TPS计算距离中心点不同部位的植入剂量，对指导临床应用放射性粒子治疗恶性肿瘤具有重要意义。国际辐射单位和测量委员会第83号报告[17]指出,处方剂量是根据循证医学或临床试验获得的有效辐射剂量，以控制局部肿瘤的目标体积。除了前列腺肿瘤，目前其他肿瘤尚无预期的剂量梯度研究。美国近距离放射治疗学会对于放射性125I粒子植入治疗前列腺癌的推荐处方剂量为140～160 Gy[18]；国际前列腺癌标准和国内外文献提及的其他肿瘤的推荐处方剂量为110～160 Gy。

5 放射性125I粒子治疗NSCLC适应证与禁忌证

根据研究[19-20]，放射性125I粒子治疗NSCLC的适应证如下：①心肺功能低下或高龄无法手术；②术后或外放射治疗后肿瘤复发，或患者拒绝手术和外放射治疗；③手术、放射治疗或化学治疗后观察到肿瘤残留或进展；④热消融或手术治疗无法区分肿瘤边界；⑤患者身体一般情况可(KPS>60分)，预计生存时间>6个月，肿瘤直径≤7 cm。禁忌证如下[21]：①恶病质；②病变周围难治性感染或放射性炎症；③穿刺部位周围皮肤感染或溃疡；④严重凝血功能紊乱或贫血；⑤大量同侧恶性胸腔积液；⑥患者身体状况差(KPS<60分)，预计生存时间≤6个月。

6 放射性125I粒子治疗NSCLC的优势

常规体外放射治疗常伴辐射相关并发症，如放射性肺炎、食管炎和骨髓抑制等。TIMMERMAN等[22]发现采用80～100 Gy或更高剂量放射治疗具有较好临床疗效，但会引起严重放射性肺炎；考虑到正常肺组织耐受剂量，以70 Gy为治疗NSCLC的最大辐射剂量。相比外照射，近距离放射治疗能向肿瘤组织提供100～160 Gy辐射剂量，在不损伤周围正常组织的同时有效控制肿瘤生长。放射性125I粒子治疗相较于外放射疗法更具优势[23-24]：①放射性125I粒子植入具有3D治疗计划设计，靶区定位精确，增加了目标区域辐射剂量，而对正常组织辐射损伤小，能预测疗效和不良反应；②可对进入不同分裂周期的肿瘤细胞进行不间断低剂量照射，提高生物效应；③125I粒子半衰期短、活性低、能量低、易防护；④克服了因呼吸运动及体位改变导致肿瘤在体表位置上的误差。其缺点是近辐射源处剂量较高，而在一定距离之外会出现剂量陡降，导致靶区内剂量分布不均匀。

7 放射性125I粒子治疗NSCLC的应用现状及疗效

治疗NSCLC多联合应用放射性125I粒子与其他手段。HUO等[25]回顾性分析182例应用放射性125I粒子联合常规化疗治疗无法手术且不伴肺转移的NSCLC Ⅲ期患者，发现肿瘤1年、3年和5年的局部控制率分别为92.01%、86.51%和76.45%，总生存率分别为83.35%、25.57%和11.34%。有学者[26]观察放射性125I粒子组织间植入联合静脉化学治疗晚期NSCLC的疗效，发现该方法可明显提高治疗晚期NSCLC的总有效率及患者1年及2年生存率。翁志成等[27]采用BACE(经支气管动脉GP方案局部化学治疗+微球栓塞)联合放射性125I粒子植入治疗局部晚期NSCLC，发现其治疗总有效率和患者1年生存率均高于采用静脉GP方案化学治疗联合三维适形放射治疗，且不良反应发生率更低。SONG等[19]分析32例经过1个周期一线化学治疗后仍处于进展期NSCLC患者，其中接受放射性125I粒子植入治疗和支持治疗各16例，前者肿瘤缓解率(75.0%)明显高于后者(0)，放射性125I粒子植入过程未出现大咯血、沿针管的肿瘤播种、放射性肺炎或死亡等严重并发症。总之，放射性125I粒子植入联合化学治疗是微创治疗无法切除晚期NSCLC的安全有效的方法，可为控制局部肿瘤生长和改善患者生活质量提供长期益处。

8 不足与展望

放射性125I粒子植入治疗NSCLC具有高度适形、操作简便、并发症少、疗效好等优势，但临床应用中仍存在以下问题：①增加慢性阻塞性肺疾病、肺气肿及肺大疱患者气胸并发症；②受肋骨阻挡和呼吸运动影响，植入粒子过程中穿刺针方向会发生改变，反复穿刺增加肺部损伤风险；③肿瘤包绕大血管和神经增加植入难度；④肿瘤破溃可能会引起粒子移位及脱落等。目前放射性125I粒子植入治疗晚期NSCLC尚无规范化标准，但随着介入诊疗技术和规范化综合治疗的发展，以及放射剂量、植入器械等方面研究的进一步深入，放射性125I粒子植入将在治疗晚期NSCLC中发挥更重要的作用。