膀胱癌盆腔淋巴结清扫的研究进展

王 飞，秦彩朋，杨文博，刘士军，徐 涛

北京大学人民医院泌尿外科，北京 100032

膀胱癌是全球第九大最常见的癌症，其在南欧、西欧和北美等地某些国家的男性中发病率最高，威胁着全球人类的生命[1]。全球每年的新发病例约90万例，因膀胱癌致死的患者每年约25万人[2]。在我国，膀胱癌的发病率逐年升高，是泌尿外科最常见的肿瘤之一，其发病率和死亡率均居首位。国内一项膀胱癌统计研究显示，2013年膀胱癌新发病例为74 400例，发病率为5.46/10万，其死亡病例为29 300例，死亡率为2.16/10万，生存率和死亡率均占恶性肿瘤第16位[3]。膀胱癌的病因尚未完全明确。现阶段研究表明，膀胱癌发病与吸烟、性别、血吸虫感染、芳香胺类化学物暴露、基因多态性、饮食习惯等有关。其中吸烟是已知的最主要的病因，一项国内多中心的病例对照研究结果显示，吸烟者发生膀胱癌的危险性是非吸烟者的1.89倍，且随着吸烟年限和吸烟量的增加，危险度也逐渐增加[4]。烟草中含有超过60种的致癌物，以多环芳烃和芳香胺类物质居多，这些致癌物经肾代谢后随尿液排出，可直接引起膀胱上皮细胞转化[5]。膀胱癌预后普遍不好，依据现在的临床诊断手段，无法在术前准确判断患者是否有淋巴转移。有研究显示，约25%的患者在手术治疗时已有淋巴结转移[6-8]，淋巴结转移的患者预后相对较差[9]。因此，膀胱癌根治术(radical cystectomy，RC)联合盆腔淋巴结清扫(pelvic lymph node dissection，PLND)已成为治疗肌肉浸润性膀胱癌的标准治疗术式。RC联合PLND可显著改善患者治疗和预后结果，其作为标准手术方式已得到广泛的认同。近年行PLND的比例也在逐年增加。Zaffuto等[10]研究近年行PLND比例的变化，结果显示从2004年的72.3%显著增加到2014年的85.9%。但是，术中行PLND的具体范围及其相关淋巴结因素的预后意义尚未形成共识，一直是大家争论探讨的热点问题。本文主要综述PLND和淋巴结因素的相关研究。

膀胱癌的淋巴引流

淋巴转移是膀胱癌最主要的转移途径，了解其引流途径对于术中PLND的清扫至关重要。膀胱的淋巴引流由淋巴结和淋巴管之间交织相错而成，主要分为6个区域：(1)起自膀胱的黏膜下层至肌层的膀胱壁内淋巴结丛；(2)膀胱周围脂肪组织中的淋巴结，包括膀胱周围前方、侧方及后方的脂肪组织；(3)负责引流中部淋巴结至髂内或髂外淋巴结的淋巴干系统；(4)包括髂内淋巴结、髂外淋巴结、闭孔淋巴结、下腹淋巴结和骶前淋巴结在内的第一站局部淋巴结；(5)将盆腔内的局部淋巴结引流至髂总淋巴结的淋巴干系统；(6)髂总淋巴结及髂血管表面的淋巴结，即第二站区域淋巴结[11-12]。

有研究表明膀胱癌淋巴转移最常出现的位置在闭孔/髂内淋巴结，其次在髂外淋巴结，最不常见的区域是骶前淋巴结和下腔静脉旁淋巴结。Moschini 等[13]对653例膀胱癌的转移方式进行研究，结果显示在191例有淋巴结转移的患者中阳性淋巴结总数为403枚，闭孔/髂内淋巴结占51%(207/403)，髂外淋巴结占34%(139/403)，骶前淋巴结和下腔静脉旁淋巴结分别占1.5%(6/403)和1.5%(6/403)。

淋巴转移往往并不单在肿瘤的同侧，即使肿瘤为绝对的单侧生长，对侧淋巴结也可出现阳性。May等[14]对148例膀胱癌进行肿瘤位置与淋巴结转移侧别一致性的研究，证实82.4%(122例)的患者肿瘤位置与阳性淋巴结侧别相一致，而17.6%(26例)肿瘤生长位置与阳性淋巴结侧别不一致，其中10.1%(15例)肿瘤为单侧生长，而淋巴结是双侧转移。Jenven等[15]对21例单侧生长的膀胱癌进行分析，19%有双侧阳性淋巴结，5%仅有对侧阳性淋巴结。这说明了在术中进行双侧PLND的必要性，如果仅清扫肿瘤生长侧的淋巴结，有很大可能遗漏阳性淋巴结，影响真正的淋巴分期及后续治疗。

在淋巴转移中，有很小概率会出现跳跃转移，即在盆腔内未发现阳性淋巴结，而盆腔外发现阳性淋巴结。Moschini 等[13]研究653例膀胱癌淋巴转移形式，只有2例患者有髂总淋巴结平面以上的转移，而无其以下平面的阳性淋巴结。在Steven等[16]的研究中也有相似的发现，说明跳跃转移是很罕见的现象，为了预防跳跃转移而扩大清扫范围，尚不能证明可改善预后。

越高分期和分级的肿瘤发生淋巴结转移的概率越大，一项522例膀胱癌的研究显示，T1期淋巴结转移率为3.7%(6/164)，T2期为10.5%(17/160)，T3期为36.7%(40/107)，T4期为41.9%(36/86)。在这些淋巴结转移的99例患者中，G1为0例，G2为7，G3为92例[12]。Tarin等[17]的研究显示，

膀胱癌的淋巴结分期

膀胱癌的淋巴结转移的分期基于美国癌症联合委员会的现行TNM指南(第8版)[18-20]。其内容总结如下：

N0期病变定义为无淋巴结转移。

N1期病变定义为盆腔单个区域淋巴结转移。区域淋巴结包括：腹股沟、髂内、闭孔、髂外、膀胱周围及骶前淋巴结，这些淋巴结均位于髂总动脉水平以下。

N2期病变定义为多个区域淋巴结转移。在过去的分期系统中，转移淋巴结的大小也参与分期，但在新版中将其取消。

N3期病变定义为累及髂总淋巴结。

腹主动脉分叉水平及以上的淋巴结转移定义为M1a期病变，其他器官转移定义为M1b期病变。

淋巴转移的影像检测

电子计算机断层扫描电子计算机断层扫描(computed tomography，CT)技术是评估膀胱癌转移情况最常用的检查技术。淋巴结是否转移在CT上的评估主要依靠淋巴结的大小、形状和内部构造改变等。使用淋巴结大小作为评估标准的弊端是显而易见的，对于转移淋巴结的大小界限尚无统一的标准，在CT上大小正常的淋巴结也有可能已经转移，而增大的淋巴结也有可能是由于反应性增生[21]。正常的淋巴结形状大多为肾形，正常形态的改变(圆形或不规则形)应该考虑为转移[22]。正常淋巴结内部有脂肪，而转移淋巴结中央多坏死，造成在CT上表现为内部密度减低[23]。CT对于淋巴结转移的灵敏度在大多数研究中为30%～75%，特异度为56%～100%[20]，灵敏度低是由于正常大小的淋巴结也存在转移可能，总体来说，CT检查评估淋巴结转移的准确性有待提升。

磁共振成像与CT相似，磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)对转移淋巴结的评估也是依靠淋巴结的大小、形状和内部构造改变等，但MRI的评估参数更多样化，还包括T1和T2的信号强度、弥散特征以及增强显像。在MRI中，正常淋巴结是T1序列中央高信号的肾形结构，而转移淋巴结更可能呈现形态异常，T1序列中央区低信号、T2高信号伴有或不伴有周围强化的改变[23]。

超微超顺磁性氧化铁粒子超微超顺磁性氧化铁粒子(lymphotropic ultrasmall superparamagnetic particles of iron oxide，USPIO)具有亲淋巴性，可作为MRI的对比剂使用，增加发现转移淋巴结的准确性。USPIO进入淋巴结后，可被淋巴结内的巨噬细胞吞噬，使淋巴结在磁共振T2图像上呈低信号改变，而转移淋巴结不存在正常的吞噬细胞，故T2上信号强度无明显改变，据此，可根据淋巴结在T2序列的增强特点来准确评价淋巴结病变性质[24]。USPIO的使用有助于增加MRI发现转移淋巴结的敏感度，但尚不能作为常规的检查方法。

正电子发射计算机断层扫描转移淋巴结的葡萄糖代谢活动大多增加，18F-FDG是正电子发射断层扫描(positron emission tomography，PET)显像应用最广泛的葡萄糖代谢显像剂，为葡萄糖的类似物，进入细胞后可参与正常葡萄糖代谢，可以反映出组织的代谢情况。但是，如果组织体积较小，对18F-FDG 摄取总量就会较少，在PET/CT可能表现正常，因此PET/CT对于发现未增大的转移淋巴结的准确性就会降低[22]。而代谢增加的淋巴结也有可能不是转移，而是反应性或炎性淋巴结。故PET/CT的发展前景很大，但灵敏度和特异度还有待提高。

虽然针对术前的淋巴结转移的影像检查众多，但尚无最理想的检查手段，因此，规范的PLND仍是保证膀胱癌预后的重要措施。

不同清扫范围的PLND分类

目前，国际上对于PLND的命名尚无统一的标准，综合大多数文献，PLND一般分为局限性、标准、扩大和超扩大淋巴结清扫，各种PLND的具体清扫范围如下。

局限性淋巴结清扫清扫范围包括双侧的髂内、髂外淋巴结和闭孔淋巴结，有研究只包括双侧的闭孔淋巴结。清扫淋巴结数量为6～8个[25-26]，多用于无法承受较大清扫范围的老年人。

标准淋巴结清扫清扫范围近端至髂总动脉分叉处，外侧至生殖股神经，远端至腹股沟韧带，内侧至膀胱壁。清扫的淋巴结包括双侧髂内外淋巴结、闭孔淋巴结、骶前淋巴结、髂总淋巴结及下腹淋巴结。标准淋巴结清扫(standard pelvic lymph node dissection，s-PLND)是国内实行最多的类型，清扫淋巴结数量为18个[27]。

扩大淋巴结清扫清扫范围在标准淋巴结清扫的基础上扩展到近侧至腹主动脉水平，远端至旋髂静脉和Cloquet淋巴结，内侧包括髂内血管及闭孔周围，后方至双侧坐骨前和骶前淋巴结。其清扫淋巴结数量为23～37个[25-26]。

超扩大淋巴结清扫即在扩大淋巴结清扫的基础上将上界提升到肠系膜下动脉水平，清扫该水平下的腔静脉及主动脉两侧和之间的脂肪组织。

PLND的意义

多项研究表明，与不行PLND相比，PLND可使患者受益[28-31]。Larcher等[30]比较来自SEER数据库的1376例患者的结果，接受PLND的688例患者和未接受的688例患者一一对应，减少患者之间差异，在多变量回归上，PLND相比无PLND，显著提升了5年无全因死亡率(45% 比36%，P<0.001)和5年无癌症特异性死亡率(65% 比54%，P<0.001)。PLND是无全因死亡率和无癌症特异性死亡率的保护性因素。Bruins等[31]系统性回顾分析了7项比较PLND和无PLND的研究，共包括13 833例膀胱癌，表明每项研究报道PLND至少对一个预后结果有优势。

RC联合PLND可改善患者生存意义，无论患者术后病理显示淋巴结为阳性或阴性。对于淋巴结阴性的患者，进行PLND可进行更真实的淋巴结分期，并且可能清扫未监测到微小转移灶，减少了肿瘤负担，使免疫系统和化疗治疗药物作用于更少的肿瘤细胞[32]。

扩大淋巴结清扫和非扩大淋巴结清扫

随着对于PLND研究的深入，越来越多学者认为扩大淋巴结清扫(extended pelvic lymph node dissection，e-PLND)相比于更小范围的PLND，可取得更好的预后结果[15，25-26，31]。Jensen等[15]研究显示，在有阳性淋巴结的患者中，42%患者的阳性淋巴结出现在髂总血管分叉水平以上。Dorin等[33]的研究也出现了类似的结果。这些淋巴结转移的部位已超出了s-PLND的范围，说明如果仅行s-PLND或局限性淋巴结清扫(limited pelvic lymph node dissection，l-PLND)，将近过半的淋巴结阳性患者的转移灶被遗漏，提示扩大淋巴结清扫范围的必要性。Dhar等[34]回顾性比较了668例行l-PLND和e-PLND的膀胱癌，在淋巴结阳性患者中，行e-PLND的5年无复发生存率显著改善(35%比7%)。Bi等[35]进行e-PLND与非e-PLND(s-PLND和l-PLND)的荟萃分析，结果显示e-PLND可增加清扫淋巴结的数量和阳性淋巴结概率；同时，无论淋巴结阴性还是阳性的患者中，e-PLND都与更好的无复发生存率相关。

虽然从更精确的淋巴结分期和消除局部病变的原则来讲，超扩大淋巴结清扫(super-extended pelvic lymph node dissection，se-PLND)是最佳的选择。但Zehnder等[36]对超959例se-PLND与e-PLND进行对比，se-PLND未改善5年无复发生存率或总生存率，并且se-PLND有增加手术时间、术中出血、手术并发症等风险。Mollor等[37]研究显示，行se-PLND组相比于e-PLND组，无复发生存率未得到改善，将患者以淋巴结转移和肿瘤分期分层后，结果一致。因此，行se-PLND需对患者进行综合考虑，确保手术效益远大于手术风险。

不同手术方式的预后影响

随着外科技术的不断发展，RC由最初的开放性RC(open radical cystectomy，ORC)逐渐转变为损伤更小的腹腔镜下RC(laparoscopic radical cystectomy，LRC)或者机器人辅助RC(robot-assisted radical cystectomy，RARC)，这3种手术方式对膀胱癌的预后影响一直是大家关心的热点。Kazumasa等[38]比较了ORC、LRC和RARC的围手术期结果，发现相比于ORC和LRC，RARC术中出血明显减少，ORC更可能有输血的风险，严重不良事件只出现在ORC中。一项比较ORC和LRC的前瞻性研究中，ORC和LRC两组的肿瘤特异性生存率无差异，LRC组的手术时间较长，但住院时间较短，术中输血风险较小[39]。Wei等[40]比较184例膀胱癌患者分别行ORC和RARC后的肿瘤学结果，显示相似的无复发生存率(RARC：78.8% 比ORC：69.5%，P=0.601)、肿瘤特异性生存率(RARC：84.4%比ORC：80.9%，P=0.682)和总生存率(RARC：83.8%比ORC：73.5%，P=0.277)。总的来说，相比于ORC，行RARC和LRC术后恢复更快、损伤更小，但长期生存无差异，需要更多的临床研究给予证实。

与预后有关的淋巴结因素

清扫淋巴结数量现在对于PLND需清扫淋巴结的最小数量尚存在争议。Herr等[41]报道需要的最少淋巴结数量为9枚。许多研究表明当清扫淋巴结总数>10枚时，可取得更好的肿瘤学结果[42]。而一项多中心的研究结果显示，清除25枚淋巴结是最低标准[43]。Crozier等[32]报道显示，与<5个淋巴结相比，6～15个、>15个淋巴结可改善肿瘤特异性死亡，特别是>15个淋巴结有统计学意义(P<0.001)，强调当清扫淋巴结数量增加时，患者的生存率也随之增高。

清扫淋巴结数量与多方面因素相关，变化较大。Bochner等[44]研究整块或分区域清扫淋巴结对清扫总数的影响，对20例膀胱癌行s-PLND时，一侧盆腔整块清扫，对侧分区域清扫，得到的平均淋巴结数量分别为2和8.5个，差异显著。同时，将12例膀胱癌分为两组，各行整块或分区域e-PLND，平均淋巴结数量分别为22.6和36.5个。同时，清扫淋巴的范围越大，一般得到的淋巴结总数也越多[45]。

阳性淋巴结数量也称为肿瘤负荷，是独立于清扫淋巴结数量的独立预测因素。Abdel-Latif等[46]研究显示，阳性淋巴结为1、2～5、>5例患者的3年生存率分别为58.6%、31.8%和6.8%。Ugurlu等[47]对85例行RC和PLND的患者进行多变量分析，提出至少1个淋巴结阳性是对于总生存率和无疾病生存率最重要的预测指标。

淋巴结密度是指阳性淋巴结数量占清扫淋巴结总数的百分比。一般认为，比例>20%的患者预后更差[16，28-29]，Herr[29]报道淋巴结密度>20%的患者，其5年总生存率从64%下降到5%。Lee等[48]的一项研究认为，与美国癌症联合委员会的TNM分期相比，淋巴结密度对预后的预测价值更大，是一项独立的肿瘤预后因素。但是，淋巴结密度的预测能力受清扫淋巴结的总数影响，想要提高其预测能力，就必须增加清扫淋巴结数量。

淋巴管和血管受侵淋巴管和血管受侵(lymphovascular invasion，LVI)定义为淋巴管和血管壁中存在肿瘤细胞。Yuk等[49]对747例膀胱癌进行LVI和阳性淋巴结的预后价值的研究，将患者分为4组：N0、N1、非LVI和LVI组，发现LVI组与N0和非LVI组相比，无复发生存率和总生存率显著降低(P均<0.001)，而LVI和N1组之间差异无统计学意义，提出LVI与N1相似，都有较差的预后，LVI可作为预测预后的一项独立因素。Kim等[50]进行一项LVI的预后意义的Meta分析，显示LVI检出率约为34.6%，其与更高的T分期、肿瘤分级和淋巴转移风险相关，与各种更差的预后指标相关[51-52]。

淋巴结外浸润最近提出了淋巴结外浸润(extracapsular extension，ECE)对根治性膀胱切除术后无复发生存的影响。Fleischmann等[53]的一项研究评估了101例接受RC和e-PLND且术后诊断为淋巴结阳性疾病的患者，作者表明有ECE的患者与淋巴结内转移相比，无复发生存率(12个月比60个月)和总生存期(16个月比60个月)显著降低，表明ECE患者的复发风险较高。在多变量分析中，ECE是无复发生存率的最强负性预测因子。在一项2015年对1893例淋巴结阳性疾病患者进行的荟萃分析中，ECE与无复发生存率(HR=1.56，95%CI=1.13～2.14)和癌症特异性生存率(HR=1.60，95%CI=1.29～1.99)显著相关[54]。Kwon等[51]的研究也有相同的报道，表明ECE对预测预后的潜在优势。

综上，RC联合PLND是肌肉浸润性膀胱癌的标准术式，e-PLND相比于s-PLND、l-PLND，可能有更好的治疗效果，但最佳的清扫范围和相关的淋巴结因素的预后意义仍在探索中，需要前瞻性的多中心随机对照研究提供可信度高的证据解答这些问题。