胰岛素抵抗在相关皮肤病中的研究进展

刘 鑫，汤红燕，骆志成

兰州大学第二医院皮肤科，兰州 730000

胰岛素抵抗、胰岛素信号传导通路

胰岛素抵抗是一种病理状态，在这种状态下，胰岛素依赖的细胞(如骨骼肌和脂肪细胞)不能对正常循环水平的胰岛素做出适当的反应，由于胰岛素在葡萄糖进入细胞中起着关键作用，任何胰岛素信号转导的紊乱都与细胞无法吸收葡萄糖而导致高血糖有关[1]。而胰岛素与胰岛素受体的结合导致受体自身磷酸化和衔接分子(如胰岛素受体底物或Shc)的募集，后者又被磷酸化并作为结合位点，使不同信号级联的活化激活，包括促分裂原活化蛋白激酶和磷酸肌醇3-激酶途径。这些途径不仅调节葡萄糖、脂质和蛋白质代谢，还可以通过控制增殖、分化和凋亡控制有丝分裂。例如，通过胰岛素受体底物(insulin receptor substrates，IRS)-1的抑制性丝氨酸磷酸化下调胰岛素信号传导，从而使细胞对胰岛素具有抗性。有趣的是，炎症介质如细胞因子等可以通过激活IRS激酶诱导胰岛素抵抗[2]。近年发现一些皮肤病与胰岛素抵抗相关，本文主要从胰岛素抵抗参与皮肤病的发病机制方面进行阐述。

胰岛素抵抗与银屑病

银屑病是一种与Th1和Th17细胞因子产生增加有关的炎性疾病，如肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α、白介素(interleukin，IL)-6、IL-17和IL-23等，这些细胞因子也与肥胖、心血管疾病和2型糖尿病等相关[3]。实际上，银屑病患者常伴有肥胖，且肥胖被认为是银屑病发病的风险因素之一[4]，有研究表明70%～80%的肥胖患者会发生胰岛素抵抗[5]。

目前脂肪组织被认为是先天性免疫系统的一部分[6]，皮下脂肪组织(subcutaneous adipose tissue，SAT)分泌生物活性蛋白质和肽(脂肪细胞因子)，包括瘦素、脂联素、视黄醇结合蛋白(retinol-binding protein，RBP)4、抵抗素和各种促炎细胞因子和趋化因子(单核细胞趋化蛋白1、TNF-α、IL-6、IL-8)等[7]，而脂肪细胞因子在胰岛素抵抗和银屑病的发病机制中起重要作用[6]。具体地说，SAT功能障碍导致内分泌改变，表现为抗炎、胰岛素敏感剂(脂联素、羟基脂肪酸、棕榈油酸酯)减少和RBP4、抵抗素和促炎细胞因子的增加，这些细胞因子对全身胰岛素敏感性产生影响[7]。例如，脂联素能够通过与脂联素受体结合诱导AMP激活蛋白激酶磷酸化和增加过氧化物酶体增殖激活受体-α表达介导脂肪酸代谢，增加胰岛素敏感性[8]。但银屑病患者中脂联素水平降低，这可能导致胰岛素抵抗[9]。除脂联素外的其他脂肪细胞因子如瘦素、抵抗素等也可能在胰岛素抵抗和银屑病的发生发展中发挥作用。

TNF-α是银屑病发病机制主要参与者之一[3]，研究显示TNF-α与银屑病严重程度之间存在相关性，TNF-α能够通过作用于脂肪细胞和肌肉细胞诱导胰岛素信号传导缺陷及抑制胰岛素受体的酪氨酸激酶活性的方式抑制胰岛素信号传导并抑制脂肪细胞对脂联素的分泌，调节胰岛素的敏感性[6]。

有研究表明在小鼠模型中，IL-6干扰肝细胞中的胰岛素的信号传导[10]。IL-6水平与胰岛素抵抗呈正相关，它不仅阻止非氧化性葡萄糖的代谢，还可以抑制升高血浆三酰甘油水平的脂蛋白脂酶[11]。此外，IL-6还可能阻断细胞因子介导的转录因子激活胰岛素受体途径[11]。因此，IL-6被认为是胰岛素抵抗发展的重要分子生物标志物[10-11]。

总之，银屑病可能与胰岛素抵抗密切相关。银屑病患者发生胰岛素抵抗的风险较高，胰岛素可调节角质形成细胞的增殖和分化之间的平衡[2]，因而在银屑病的发病机制中发挥作用。两者的具体机制尚不完全明确，仍需进一步研究。

胰岛素抵抗与黑棘皮病

黑棘皮病(acanthosis nigricans，AN)是以皮肤色素沉着、角化过度、天鹅绒样增生、形成疣状赘生物为特征的皮肤角化性疾病，好发于皮肤皱褶部位，以腋窝、颈后、肘窝、腘窝、腹股沟及阴唇多见[12]。AN根据病因分为8种类型：良性、肥胖性、症状性、恶性、肢端、单侧性、药物诱导和混合性黑棘皮病[5]。本病的皮肤改变是角质形成细胞和真皮成纤维细胞中生长因子刺激的结果，主要的因素可能是胰岛素或刺激表皮细胞增殖的胰岛素样生长因子以及酪氨酸激酶受体(表皮生长因子受体或成纤维细胞生长因子受体)[13]。黑棘皮病最常见于由肥胖、2型糖尿病和多囊卵巢综合征引起的胰岛素抵抗患者[14]，而胰岛素抵抗特征在于靶细胞对正常胰岛素水平的不适当反应，产生适应性的高胰岛素血症[15]。

在良性AN的情况下，胰岛素或胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor，IGF)被认为是表皮细胞增殖的启动子。高胰岛素血症以多种方式发挥作用诱导AN：直接影响和间接影响。胰岛素水平升高激活角质形成细胞上的IGF受体，特别是IGF-1受体[16]。有研究表明IGF-1受体的胰岛素依赖性活化可促进AN：培养的成纤维细胞和角质形成细胞中发现IGF受体；胰岛素可穿过表皮真皮连接组织，并且在高浓度时刺激成纤维细胞的生长和增殖；肥胖症中AN的严重程度与空腹胰岛素浓度呈正相关[17]。因此，胰岛素可通过直接激活IGF-1信号传导途径促进AN。而间接作用是通过增加循环中的游离IGF-1水平，有研究表明胰岛素血症的肥胖受试者胰岛素样生长因子结合蛋白(insulin-like growth factor binding proteins，IGFBP)-1和IGFBP-2均降低，增加了游离IGF-1的血浆浓度，促进细胞生长和分化[17]。具体来说，IGF-1的活性受IGFBP的调节，IGFBP增加IGF-1的半衰期，将IGF递送至靶组织并调节有代谢活性的游离IGF-1的水平[17]。在恶性AN中，肿瘤分泌的物质被认为是刺激因素。肿瘤产生的转化生长因子-α与表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)相似，可能在恶性AN的发生中发挥重要作用。EGF是角质形成细胞体外生长的重要中介因子，EGF受体和EGF在增生性表皮中均有过量表达。EGF需要与IGF-1或高浓度的胰岛素相互作用，促进角质形成细胞增殖。而IGF-I受体位于表皮基底层，提示IGF-1和EGF参与表皮生长调控和增生性皮肤病的发病机制[18]。

胰岛素抵抗与痤疮

痤疮是毛囊皮脂腺的疾病，主要见于青少年。通常发生在具有大量脂质分泌的皮肤区域，临床上表现为粉刺、丘疹、脓疱、结节和其他各种形式的皮肤病变。目前的研究表明，痤疮的发生主要与皮脂分泌、激素水平、细菌感染和炎症反应等因素有关。此外，它还与血脂、饮食和肥胖程度有关[19]。痤疮的治疗通常需要数月至数年，并且大多数情况下，可能导致瘢痕和相关的负面心理影响。雄激素被认为会增加皮脂腺的大小，促进皮脂分泌并刺激角质形成细胞增殖，从而引起痤疮。青春期的生理性胰岛素抵抗导致高胰岛素血症，从而引起雄激素合成增加，因而高胰岛素血症和高雄激素血症都会诱发痤疮[20-21]。

虽然雄激素信号在痤疮发病中发挥一定的作用，但IGF-1信号在痤疮发病中发挥重要作用。有报道称使用高剂量IGF-1治疗的莱伦氏综合征患者出现高雄激素血症和痤疮，然而，未经IGF-1治疗的个体未出现痤疮，这些事实支持IGF-1信号是痤疮的中心通路[22]。高胰岛素血症可增加IGF-1的水平，而IGF-1诱导的磷脂酰肌醇3激酶(phosphoinositide 3-kinase，PI3K)/苏氨酸蛋白激酶(serine protein kinase，Akt)/叉头盒蛋白O1(forkhead box protein 01，FoxO1)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)C1途径是痤疮发病机制中最重要的信号传导通路。胰岛素和IGF-1刺激PI3K/Akt级联，增加了FoxO1的核输出。FoxO1是痤疮发病机制中的核心因子，它不仅通过拮抗固醇调节元件结合蛋白-1c(sterol regulatory element binding protein-1c，SREBP-1c)的表达而抑制脂肪生成，还通过抑制雄激素受体(androgen receptor，AR)的活化抑制脂肪的生成。此外，FoxO1还诱导5’腺苷-单磷酸激活蛋白激酶通路的活化，这是mTORC1的关键负调节因子。而胰岛素和IGF-1通过减弱FoxO1抑制作用促进脂质合成[22]。

雄激素能够刺激皮脂腺细胞的增殖和分化。雄激素结合AR定位于细胞核后，mTOR的磷酸化增加，mTOR形成mTORC1的催化核心，活化的mTORC1通过促进脂肪形成和减弱分解代谢过程(例如脂解和β-氧化)促进三酰甘油的积累。此外，mTORC1通过激活转录因子SREBP1促进脂质合成，在皮脂脂肪生成中起关键作用[23-24]。痤疮还与西方饮食密切相关，促进痤疮的3个主要食物类别是：高血糖碳水化合物、牛奶和乳制品、饱和脂肪酸。西方饮食引起胰岛素/IGF-1、支链氨基酸等水平升高激活mTORC1[25]。总而言之，痤疮可能与代谢密切相关。因此，皮肤科医生除了治疗痤疮疾病本身，还应向患者宣传利用合理饮食以改善疾病。

胰岛素抵抗与雄激素性脱发

雄激素性脱发(androgenetic alopecia，AGA)的特征是毛囊的非瘢痕性进行性微型化，患病率随着年龄的增长而增加。AGA的病因是多因素和多基因的。男性AGA与雄激素相关，在女性AGA中，雄激素的作用仍然不确定。睾酮通过5α-还原酶转化为有活性的二氢睾酮(dihydrotestosterone，DHT)，DHT与毛囊中的雄激素受体结合，使毛发生长减少及末端毛发变细变短[26-27]。

AGA或与胰岛素抵抗有关，高胰岛素血症导致局部雄激素产生增多且转化为DHT增加。此外，胰岛素抵抗产生的血管活性物质引起内皮功能障碍，导致血管壁微循环障碍，毛囊周围血管收缩和平滑肌细胞增殖，产生微血管功能不全和组织缺氧，促进毛囊的微型化[28]。

综上，一些皮肤病中代谢性疾病的发生率升高，其病理生理学基础在于胰岛素抵抗，并且参与了银屑病、黑棘皮病、痤疮、雄激素性脱发等皮肤病的发病，但其具体机制尚未完全阐明，仍需进一步研究。希望皮肤科医生不仅关注皮肤病本身，也应尽早地进行全身代谢性评估，以便为患者提供更好的健康保障。