新型冠状病毒的病原学和流行特征

鹿振辉，张顺先，2

新型冠状病毒肺炎，简称“新冠肺炎”，世界卫生组织(WHO)命名为“2019冠状病毒病”(Coronavirus disease 2019，COVID-19)，是新发病原体新型冠状病毒(简称“新冠病毒”)引起的以肺炎为主的感染性疾病[1]。COVID-19临床表现差异很大，轻症患者占绝大多数(约80.9%)，一般无肺炎症状，主要表现为发热、乏力和干咳，少数患者伴有鼻塞、流涕、咽痛和腹泻等症状；而重症和危重症患者(约19.1%)在发病后高烧不退，一周后会出现呼吸困难和低氧血症，在目前尚无特效药的情况下救治难度较大，容易死亡[2]。

新冠病毒主要通过呼吸道飞沫和接触传播，以及特定条件下的气溶胶传播，消化道等传播途径尚待明确[3]，具有很强的致病力和传染力，人群普遍易感，病人是最主要的传染源。COVID-19疫情迅速蔓延全球，截至2020年4月20日，全球共211个国家和地区出现COVID-19病例，累计确诊病例超过247万，死亡数超过17万。美国、西班牙、意大利、法国、德国、英国、土耳其和伊朗等国疫情较为严重，疾病呈现以美国和欧洲为中心的“全球大流行状态”[4]。

疫情的迅速传播使全球各个国家和地区的医疗卫生和社会应急管理受到极大挑战，引起了各国政府和社会各界的高度重视和关注。

1 新冠病毒属于冠状病毒

1937年首先从鸡身上分离到冠状病毒，1965年Tyrrell与Bynoe利用人胚胎的气管组织首次分离出第1株人冠状病毒，1975年国际病毒分类委员会正式命名冠状病毒科(包括冠状病毒亚科和环曲病毒亚科)[6]，2012年ICTV将冠状病毒亚科分为4个属，包括α冠状病毒属(Alpha Coronavirus，α-CoV)、β冠状病毒属(Beta Coronavirus，β-CoV)、γ冠状病毒属(Gamma Coronavirus，γ-CoV)和δ冠状病毒属(Delta Coronavirus，δ-CoV)[5]。α-CoV属和β-CoV属冠状病毒主要感染哺乳动物，如蝙蝠、猪、犬、猫、鼠、牛、马和人等动物，γ-CoV和δ-CoV属冠状病毒主要感染禽类，如鸡、火鸡、麻雀、鸭和鹅等动物。β-CoV属冠状病毒又进一步分为A、B、C、D 4个系或进化簇(lineage 或clusters)，其中lineage B只有1个病毒种，即SARS相关冠状病毒(SARS-related Coronavirus，SARS-CoV)。2018年ICTV将已知的12个β-CoV冠状病毒分为5个不同的亚属(Sub-genus)[5]，分别为Embecovirus、Sarbecovirus、Merbecovirus、Nobecovirus 和 Hibecovirus，其中前 4 个亚属分别对应原β-CoV属的 A、B、C和D 进化簇[1]，而Hibecovirus则主要来源于蝙蝠，与Sarbecoviru亚属在亲缘上很近[5]。

已经发现可以感染人的冠状病毒有α-CoV属的HCoV-NL63和HCoV-229E，以及β-CoV属的HCoV-OC43、HCoV-HKU1、SARS-CoV 和MERS-CoV(Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus，MERS-CoV)。新冠病毒是目前已知的第7种可感染人的冠状病毒[7]，也是第13个β-CoV冠状病毒。一般情况下HCoV-NL63、HCoV-229E、HCoV-OC43 以及 HCoV-HKU1 感染人后，大多数感染者是隐形感染或健康携带，儿童尤为常见，少数感染者会出现轻微症状，极少数感染者会出现高热和肺炎[8]。进入21世纪后，相继出现SARS-CoV、MERS-CoV和新冠病毒这3种冠状病毒，它们都能引起肺炎和严重呼吸道综合征，传染力强，致死率高，严重威胁人类健康，对社会经济发展造成严重影响[9]。

新冠病毒是单股正链RNA(ss+RNA)病毒，直接翻译生成RNA聚合酶，从而进行RNA转录、复制以及蛋白质的翻译合成，整个过程没有校正机制，导致其具备变异快、宿主多、具有较强宿主适应性等特点[5]。虽然没有直接证据表明蝙蝠是新冠病毒的自然宿主，但根据以往经验，所有人类冠状病毒均起源于动物[5]。有研究发现新冠病毒的基因组与中华菊头蝠体内的Bat-Cov-RaTG13冠状病毒株的基因组一致性高达96.2%[10]，也有研究发现新冠病毒与蝙蝠来源的SARS样冠状病毒的基因组相似度为89.1%[10]。近期有研究在穿山甲中检测到一种冠状病毒，其基因组与新冠病毒基因组的相似度为85.5%～92.4%，受体结合域的氨基酸序列相似性高达97.4%，与细胞结合受体组合最关键的5个氨基酸序列组合上两者也一致，因为这5个核心氨基酸序列此前尚未在除新冠病毒以外的其他冠状病毒中发现过，所以认为穿山甲冠状病毒与新冠病毒的相似度更高[11]。

2 新冠病毒和SARS-CoV属于同一个病毒种

有研究通过测序发现新冠病毒总基因组序列与一种蝙蝠冠状病毒(BatCoV RaTG13)总基因组序列的一致性为96.2%[12]，说明新冠病毒和蝙蝠冠状病毒(BatCoV RaTG13)最近缘[12]，也有研究发现新冠病毒与一组蝙蝠来源的 SARS 样冠状病毒的亲缘关系最为密切，其核苷酸相似性达到89.1%[7]，新冠病毒的全基因组和SARS-CoV的基因组相似度比较低，两者相差高达21%[13]；同时它和MERS-CoV的全基因组相似度相差50%[13]，认为新冠病毒在遗传学上与SARS-CoV和MERS-CoV不同，而新冠病毒与两种蝙蝠来源的冠状病毒Bat-SL-CoVZC45和Bat-SL-CoVZXC21亲缘关系密切，相似度分别为87.6%和87.5%[13]。

尽管有研究认为新冠病毒在遗传学上与SARS-CoV和MERS-CoV不同，而与两种蝙蝠来源的冠状病毒Bat-SL-CoVZC45和Bat-SL-CoVZXC21亲缘关系密切[7,13]。但在病毒分类方法中，冠状病毒的定种主要看非结构蛋白上保守的复制酶结构域，其分别为nsp3(ADRP，二磷酸腺苷核酸糖-1′-磷酸酶)、nsp5(3CLpro，3C主蛋白酶)、nsp12(RdRp，RNA依赖的RNA聚合酶)、nsp13(Hel，解旋酶)、nsp14(ExoN，核糖核酸外切酶)、nsp15(NendoU，尿苷酸特异性核糖核酸内切酶)和nsp16(O-MT，O-甲基转移酶)，把这7个复制酶结构域的氨基酸序列串联起来，如果两个冠状病毒之间的序列一致性大于90%，则表示两个冠状病毒属于同一个种[1]。尽管新冠病毒和SARS-CoV的全基因组序列相差21%，但两者的ORF1b保守区域高度稳定且相似，两者在7个结构域上的氨基酸序列相似度达到94%。因此新冠病毒和SARS-CoV属于同一个病毒种，即SARS相关冠状病毒种，但不是同一个病毒。

3 新冠病毒的来源

回顾性调查发现第1例COVID-19患者的就诊时间是2019年12月初，而COVID-19的平均潜伏期为1～14 d，据此推算可能有人在11月下旬就感染了新冠病毒[14]。另外，通过新冠病毒基因组发生重组的时间推算其在2019年11月中下旬就已经出现、并开始人际传播[15]，实际时间可能更早。

需要特别强调的是病毒在物种间的生物学进化不能直接追溯其来源，这只是生物学上的推测。一种病毒的自然宿主和中间宿主有可能有1个或多个，病毒从自然宿主到中间宿主，然后再传到人，可能存在多种传播途径。想要彻底揭示新冠病毒的来源和传播途径，探索病毒的来源和进化，需要全球各国政府和科学家通力合作。准确及时的调查结合现代生物学技术，才能对其进行准确溯源。

4 新冠病毒感染细胞的途径和靶器官

有研究发现新冠病毒整体结构类似于SARS-CoV，表面都有凸起的刺突糖蛋白(Spike glycoprotein，S glycoprotein，S蛋白)，病毒的S蛋白与受体细胞的血管紧张素转化酶2(Angiotensin converting enzyme 2，ACE2)相互结合[16]，从而导致病毒进入细胞。病毒也可通过膜融合的方式进入细胞，释放核酸合成新的病毒，引起细胞病变和死亡，从而引发组织器官病变。

理论上凡存在表达ACE2的细胞和组织器官，都是新冠病毒的潜在靶点。ACE2主要表达于人上皮细胞的顶部，表达水平与细胞分化程度呈正相关，分化程度越高的细胞ACE2表达也越高。ACE2的分布也具有器官特异性，ACE2在肾脏、心血管系统、生殖系统中表达较高[17]，ACE2在心脏的内皮细胞和心肌细胞中表达、在肾脏的管状上皮中表达[16]，以及在睾丸的睾丸间质细胞中表达[16]，ACE2在人体的其他部位和组织器官中表达水平较低(肝、肺、中枢神经系统和淋巴系统等)。有研究发现ACE2只在0.64%的肺细胞中表达，且80%以上都集中表达于II型肺泡细胞(Type II alveolar cell，AT2)，其他细胞类型如I型肺泡、支气管上皮细胞、成纤维细胞、内皮细胞和巨噬细胞中几乎不表达，这与新冠病毒感染者的很多临床表现相关联[16]，如新冠病毒的感染者很少出现粘液性渗出(咳嗽、流涕、打喷嚏和鼻塞等)，因为上呼吸道的分泌细胞和纤毛细胞只表达很少的ACE2，受攻击的机会较小，而新冠病毒直接作用于肺泡中表达ACE2的AT2细胞，导致AT2细胞发生病变，从而引发疾病。

但需要强调的是新冠病毒是否容易感染细胞和组织器官，与细胞ACE2表达的高低没有必然联系，新冠病毒感染后组织器官的损伤程度也和ACE2表达的高低没有必然联系，在肠上皮细胞中ACE2的表达也很高，但感染者一般只出现轻微的胃肠道症状，肠粘膜未出现实质性病变[17]。因此，新冠病毒感染细胞的途径需要进一步探索和研究。

5 新冠病毒的传染力及影响因素

新冠病毒和SARS-CoV都是通过S蛋白接触细胞表面AEC2受体而进入细胞。有研究发现新冠病毒的受体结合结构域(Receptor-binding domain，RBD)的结构更靠近三聚体的中央部位，其S蛋白中3个RBD中的1个会向上螺旋突出从而让S蛋白形成能够轻易与宿主受体ACE2结合的空间构象，造成了新冠病毒与AEC2的亲和力比SARS-CoV 与AEC2的亲和力高约10至20倍，这在一定程度上认为新冠病毒的传染力高于SARS-CoV[17]。有研究发现新冠病毒的基本传染数(R0)为5.7(95%CI：3.8～8.9)[18]，而SARS-CoV的R0为2.7(95%CI：2.2～3.7)，这也说明新冠病毒的传染力高于SARS-CoV。

R0不仅与病原体的生物学特性有关，也与宿主行为、群体免疫状况和社会因素有关。近年来随着社会经济的发展，交通越发便利，这为传染病的迅速传播提供了便利条件；加上人口流动，也在一定程度上增加了传染病传播的风险

病原体的传染力主要和其生物学特性有关，不同的病原体传染力不完全相同，如新冠病毒的R0为5.7，季节性流感为1.7～2.7、麻疹为12～18、白喉为6～7、天花为5～7、脊髓灰质炎病毒为5～7。由此可见新冠病毒的传染力高于季节性流感，和白喉、天花和脊髓灰质炎病毒相当，但低于麻疹。

另外，需要强调的是新冠病毒在开始流行后基因组在短时间出现了一些变化，但生物学特性对其传染力的贡献在短时间内变化不大，但实施防控措施及强度会强力地影响新冠病毒的有效传染数。当防控措施强度大时，如采取完全收治感染者和病人、严格隔离接触者、严格限制人口流动等强力的防控措施，R会迅速变得小于1；当防控措施不到位时R持续大于1，这时新冠病毒引起的COVID-19疫情会持续不断。

6 总 结

截至目前，关于新冠病毒一些重要的问题还待解答，如自然宿主的溯源、传播途径的识别、病原体的免疫和变异、重症患者康复后生存质量。对新冠病毒的科学认知，不仅可以发现总结疾病的传染和流行病学的规律，也可为未来防控提出更具有针对性的意见。