重复经颅磁刺激治疗脑卒中患者上肢运动功能障碍的研究进展

董心 ，郑洁皎，朱婷，章丽莉，杨玉珊，钟连超，彭晓静

1.复旦大学附属华东医院，上海市 200040；2.山东大学齐鲁医院，山东济南市 250012；3.上海市光华中西医结合医院，上海市200052

脑卒中是指急性发病，由于局部血液循环障碍所引起的神经功能缺损综合征。2016 年，全球患病人数近8 千万[1]，是仅次于心脏病的第二大死因。脑卒中后护理的经济成本也很高[2]。2012年至2030年，与脑卒中相关的直接医疗总金额将从716亿美元增加至1841 亿美元，其中大部分来自65～79 岁人群[3]。85%脑卒中患者患病早期存在上肢运动障碍，发病后3～6 个月，仍然有55%～75%患者存在上肢功能受损[4‑6]。

1985年，Barker等[7]发明了一种电容放电产生磁场的仪器，刺激大脑皮质手部代表区域，在受试者手部采集到明显的运动电位。由此提出通过改变大脑皮质兴奋性，治疗运动功能障碍[8‑10]。经颅磁刺激具有无痛无创、操作简单、不良反应少的特点[11]。本文综述重复经颅磁刺激(repetitive transcranial mag‑netic stimulation,rTMS)治疗脑卒中患者上肢运动功能障碍的原理及治疗方案。

1 rTMS工作原理

经颅磁刺激仪由一个能产生几千安培放电电流的大电流脉冲形成装置组成。电流通过刺激线圈，产生1～4 T 脉冲磁场，引起刺激部位大脑皮质形成感应电流；当感应电流超过神经兴奋阈值时，引起神经元轴突去极化，并产生动作电位，影响脑内代谢和相关电生理活动[12]。调整刺激参数，经颅磁刺激可兴奋或抑制大脑皮质电活动。

rTMS 产生的刺激具有连续性和规律性，可以产生生理作用累积。rTMS 在神经元不应期产生刺激，激活大量神经元，提高兴奋性突触后电位，使刺激部位和其他功能相关皮质区域发生重塑，生物学作用维持时间超过刺激时间，产生长时程效应[13]。不同刺激频率产生的效应不同，如高频(＞1 Hz)刺激会增强皮质代谢，增加脑血流量；低频(≤1 Hz)刺激则会减慢皮质代谢，减少脑血流量。

2 大脑重塑和恢复模型

2.1 半球间竞争模型

健康人大脑两侧半球间存在半球间抑制。脑卒中后，半球兴奋性平衡发生变化[14‑15]：患侧半球皮质由于病灶影响以及健侧半球的过度抑制，兴奋性降低[16]；健侧半球由于来自患侧的抑制减弱，兴奋性增高，导致运动功能恢复减慢[13]。激活患侧皮质活性或/和降低健侧皮质活性，有助于恢复半球间平衡。rTMS 不同频率对皮质兴奋性有不同影响，可用于恢复两侧皮质兴奋性的平衡[17]。

半球间抑制模型对神经调控技术改善脑卒中运动障碍的应用有很大影响。一项Meta分析表明[18]，脑卒中患者早期损伤半球运动皮质兴奋性低于未损伤半球和健康人，未损伤半球运动皮质兴奋性与健康人没有差异。这可能是由于健侧半球皮质兴奋性只是相对增高。功能磁共振和经颅磁刺激相结合的研究显示[19]，脑卒中后，不仅两侧初级运动皮质间的功能连接减少，健侧初级运动皮质与其他脑区间的功能连接也发生改变。

2.2 未损伤半球代偿模型

代偿模型认为，脑卒中病灶外的脑区，可以对受累脑区的功能产生代偿作用[20]。与半球间竞争模型不同，代偿模型认为，抑制健侧半球兴奋性会降低健侧半球的代偿作用，从而阻碍脑卒中后的功能恢复[21]。

2.3 “双峰”模型

Levy 等[22]对严重上肢功能障碍的脑卒中患者采用rTMS 调节运动皮质兴奋性，患者上肢功能无明显改善。Sankarasubra‑manian等[23]发现，刺激初级运动皮质不能改善严重上肢功能障碍患者的运动功能，但刺激对侧背侧运动前皮质可改善上肢功能。其他学者的研究也得出类似结论[24‑26]。Di Pino 等[21]提出神经元恢复的“双峰”模型，该模型的关键概念是“结构储备”，即脑卒中后神经通路和连接保留的程度：当结构储备较高时，半球间竞争模型占主导；结构储备较低时，代偿模型占主导。“双峰”模型理论认为，脑卒中急性期运动功能的改善受患侧大脑皮质脊髓束连接的影响，而慢性期功能恢复可能取决于两侧大脑半球其他区域的代偿。

3 rTMS治疗脑卒中患者上肢功能障碍的刺激方案

脑卒中后功能恢复与中枢神经系统的重塑有关[18]。rTMS用于脑卒中康复的第一批临床试验于2001 年开始[27]。低频rT‑MS 可降低细胞内钙离子浓度，抑制皮质兴奋性[28‑29]；而高频rTMS 使细胞内钙离子浓度增高，增强皮质兴奋性[30‑31]。低频rTMS刺激健侧半球初级运动区，高频rTMS刺激患侧半球初级运动区，可以改善脑卒中后上肢偏瘫[28,32]。这是因为患侧半球皮质的激活有利于脑卒中患者运动功能的恢复[33]，高频rTMS的直接作用或低频rTMS 的间接作用均增强患侧半球皮质兴奋性。

3.1 高频rTMS刺激患侧半球

Hosomi等[34]发现，对脑卒中亚急性期患者患侧初级运动皮质连续10 次高频rTMS 后，患者Fugl‑Meyer评定量表上肢部分和Barthel 指数评分提高，功能性磁共振显示局部脑血流量增加。Khedr 等[35]发现，与假刺激组相比，真刺激组患侧运动功能和临床卒中量表评分改善，治疗效果持续时间超过刺激时间。

3.2 低频rTMS刺激健侧半球

Niimi 等[36]报道，2 周低频rTMS 可提高神经可塑性相关信号水平，患者Fugl‑Meyer 评定量表上肢部分和Wolf 运动功能评分提高。Abo 等[37]的研究与之一致。低频rTMS 能使刺激区域皮质兴奋性降低维持几秒到几分钟，与刺激总时长正相关[38‑39]；还能引起对侧皮质兴奋性改变，这与慢性脑卒中患者的功能改善有关[40]。Blesneag等[41]对脑卒中患者行低频rTMS治疗10 d，患者Fugl‑Meyer评定量表上肢部分评分增加，但静息运动阈值和运动诱发电位没有显著变化，可能由于运动阈值受皮质和脊髓神经元多种结构和功能特征的影响[42]。

3.3 双侧rTMS

对患侧使用高频rTMS、对健侧使用低频rTMS，均可提高脑卒中患者上肢运动功能[42‑44]，但同时刺激大脑两侧半球皮质的研究目前较少。Sasaki 等[45]将急性期脑卒中患者随机分为双侧rTMS 组和单侧高频rTMS 组，治疗5 d 后，双侧rTMS 组患者上肢痉挛降低更明显，但握力和手指叩击频率与对照组无显著性差异。Chieffo 等[46]发现，rTMS 刺激脑卒中患者两侧运动皮质或运动前皮质，患者Fugl‑Meyer评定量表上肢部分评分明显提高。

3.4 与其他治疗方法结合

一项随机对照研究表明[47]，低频rTMS 与物理治疗结合能降低脑卒中患者上肢痉挛程度，但对上肢运动功能和生活质量没有显著影响。一项Meta分析显示[48]，对慢性脑卒中患者上肢功能而言，尚无充足证据支持rTMS 和上肢训练相结合优于单纯上肢训练，需要进行更多研究。

4 小结

rTMS 作为一种非侵入性脑刺激疗法，应用于脑卒中患者恢复早期能促进神经功能恢复[49]。rTMS 通过刺激大脑皮质，引起突触可塑性变化；通过调控钙离子通道，使脑卒中患者脑血流量增高，改变大脑皮质活性，从而改善运动功能[36,50]。目前大部分有关rTMS 对脑卒中患者上肢功能作用效果的研究存在样本量小、缺乏随机对照的局限。有待进一步研究。

利益冲突声明：所有作者声明不存在利益冲突。