大麻二酚干预药物成瘾研究进展

段 婷，瞿鹏飞，瞿 浩，蒋金旭，洪仕君，邢豫明，姜焰凌，宋京风，张荣平，王 蕊

(1.昆明医科大学法医学院，云南 昆明 650500;2.云南省公安厅刑侦总队，云南 昆明 650228；3.昆明医科大学药学院暨云南省天然药物药理重点实验室，云南 昆明 650500)

药物成瘾是一种以强迫性自我觅药行为为主的慢性复发性疾病，能引起药物滥用的物质包括管制的麻醉药品、管制的精神药物和其他包括烟草、酒精和挥发性有机溶剂等，以及各种类型的毒品。药物成瘾与神经中枢奖赏系统相关脑区结构和功能改变、与学习和记忆相关的神经回路和神经元突触可塑性变化等方面有关[1-2]，原本正常的寻找和使用药物的行为，逐渐被巴甫洛夫条件反射建立的与药物相关的条件刺激，诱发为刺激反应习惯，强迫性觅药行为的出现是前额叶皮质对药物寻求习惯控制性抑制缺失的结果[3]。药物成瘾对患者的身心健康造成严重损害，同时给公共卫生安全带来极大的危害，包括使用不洁针具引起的艾滋病和丙型肝炎病毒感染，以及药物诱发的精神相关疾病等[4]。因此，药物成瘾的干预在现代药理学研究当中具有重要意义。目前，针对药物成瘾的主要治疗方式有抗抑郁药疗法和安慰剂等强制戒断疗法，不仅达不到预期效果且复吸率极高[5]，传统治疗方法局限性较大，无法达到降低患者心理渴求的效果[6]，均不是有效根治性手段。

大麻二酚(cannabidiol，CBD)，是从大麻(cannabis sativa linn)中分离得到的一种重要化合物，是具有抗惊厥、抗焦虑、抗精神病、抗炎、抗风湿和神经保护等多种药理作用的活性物质。大量研究表明，CBD没有精神活性，在癫痫、精神病、焦虑、运动障碍控制和老年痴呆症等多种中枢神经系统疾病实验模型中，发挥疗效[7-8]，并且能通过抗炎作用以及上调脑源性神经营养因子预防和减轻脑部疟疾引起的神经系统和认知功能的损害[9]。CBD对神经系统的保护作用主要体现在抑制炎性细胞因子释放、降低氧化应激损伤、平衡金属离子内稳态和干预神经细胞凋亡信号靶点有关[7]。CBD对人类及其他物种毒性极低，使其成为治疗多种神经或精神疾病的良好候选药物[8]。目前CBD在临床上主要用于治疗罕见的儿童癫痫疾病(如Lennox-Gastaut和Dravet综合征)[10]。动物研究表明，CBD可能对阿片类药物和精神兴奋剂等成瘾有影响，而人类研究则初步证明CBD对大麻和烟草依赖有有益影响[11]。本文将对CBD干预药物成瘾的作用机理研究进行综述，期望今后在CBD对相关疾病治疗方面以及新型药物开发方面提供参考。

1 CBD通过调节内源性大麻素系统发挥干预药物成瘾作用

内源性大麻素系统(endocannabinoid system，ECS)是由大麻素受体(cannabinoid receptor，CBR)、内源性大麻素(endocannabinoids，eCBs)以及合成、运输和降解eCBs的各种相关酶等组成的神经调控系统，参与了许多生理和病理过程。大麻素受体主要由大麻素I型受体(cannabinoid 1 receptors，CB1R)和大麻素Ⅱ型受体(cannabinoid 2 receptors，CB2R)构成，二者均属于G蛋白耦联受体(G-protein-coupled receptor，GPCR)。其中，CB1R主要分布于神经奖赏系统的基底神经节区、海马CA锥体细胞层、大脑皮质和小脑，以及外周神经中。CB1R可能参与了成瘾相关的认知、记忆和运动控制的调节。CB2R主要分布于外周组织当中，可能参与调节免疫抑制作用[12]。但是近年来，也有研究表明，大麻CB2R受体在中脑腹侧被盖区的多巴胺神经元中表达，并调节药物引起的成瘾相关行为[13]。CB2R受体激动时可有效抑制炎性因子、保护神经元、减缓神经退行性病变等。CB1R和CB2R可能同时参与大麻素激动剂镇痛作用的过程[14]，推测可能与镇痛、抑郁症等神经类疾病有密切关系。由于CB1R和CB2R均可能通过在中枢神经奖赏系统和突触可塑性中的作用，影响药物寻求行为的习得、维持与复发，因此ECS成为治疗药物成瘾的一个潜在目标。

大部分大麻素类药物通过激活中枢神经和外周组织中的CBR发挥作用。但是早期研究认为CBD与CB1R和CB2R的亲和力低[15]，其作用常归因于非大麻素受体系统机制。然而，实验证实，CBD干预可导致人类CB2R激动剂CP55940的作用被拮抗，提示CBD可能对人类CB2R具有负向别构作用[17]。还有研究表明CBD确实作为CB1R和CB2R的负向别构调节剂(negative allosteric modulator，NAM)干扰受体活性[16-17]。自体海马神经元是一种内源性大麻素信号传导的典型神经元模型，CBD在该模型中被作为CB1R的候选NAMs之一进行测试，发现其能通过抑制去极化诱导的兴奋抑制和促代谢型兴奋抑制这两种以大麻素介导的逆行突触可塑性形式，从而间接影响兴奋性传递，而不影响抑制性神经递质γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)B受体的信号传导[16]。CB2R在中脑腹侧被盖区的多巴胺神经元中虽然只是少量表达，但是也能够调节与药物强化等成瘾相关行为中多巴胺神经元的功能兴奋性。在小鼠模型通过刺激CB2R，可降低小鼠对酒精、尼古丁及可卡因的成瘾性[13]。在CBD治疗乙醇滥用的研究发现[18]，CBD降低了乙醇引起的小鼠体温降低和拎尾动作诱发的震颤，并且降低了乙醇的摄入量及其诱发的再次摄取行为，伏隔核的CB1R相关基因表达显著降低，但CB2R相关基因表达则是显著增加，推测内源性大麻素水平的改变可能与CBD引起的神经化学变化有关；同时，在使用CBD过程中，小鼠血液中乙醇浓度没有发生改变，表明CBD是通过药效学发挥干预精神活性物质作用，展现其在治疗酒精滥用中的潜力。

此外，瞬时受体电位阳离子通道亚族V也参与调控了ECS。其中广泛分布于中枢神经系统的瞬时受体电位香草酸亚型-1受体(transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1)，在认知、记忆和运动控制的相关脑区，与CB1R高度共表达，可能参与突触传递的可塑性。正常状态下，TRPV1与eCBs中的花生四烯乙醇胺(anandamide，AEA)可产生弱结合。高浓度CBD作为CB1R弱反向激动剂作用于ECS，成为TRPV1激动剂，通过抑制脂肪酸酰胺水解酶(fatty acid amine hydrolase，FAAH)改变AEA的水解；当AEA降解酶FAAH被抑制时，AEA对TRVP1的作用效率反而增加了。另一方面，TRPV1受体对FAAH产生药理或基因水平作用，增加AEA、并降低另一种内源性大麻素2-花生四烯酰甘油(2-arachidonoyl glycerol，2-AG)在相关脑区的浓度水平[19]。突触后元件释放的内源性大麻素AEA和2-AG通过激活突触末梢CB1R抑制兴奋性谷氨酸(glutamic acid，Glu)的释放，从而对神经元的兴奋性和抑制性进行有效调节[20]。CBD通过调节ECS改变突触间隙单胺类神经递质含量和神经元突触可塑性，影响多种与成瘾相关的神经生理过程。

CBD的NAM活性为其治疗药物成瘾的作用提供了可能的机制[16]，别构调节剂通过改变GPCR原位信号转导，拓展了该类受体药理学的作用。

2 CBD通过调节μ-和δ-阿片受体发挥干预药物成瘾作用

内源性阿片系统包括了β-内啡肽、脑啡肽和强啡肽构成的内源性阿片受体激动剂肽家族，和被称为μ、δ和κ的GPCR，以及非阿片受体与其内源性配体痛敏肽。大多数阿片类药物直接针对内源性阿片系统，β-内啡肽以及与吗啡相似的药物主要作用于阿片受体，天然存在的Met-和Leu-脑啡肽对δ-和μ-阿片受体具有高亲和力。引起吗啡成瘾的主要原因与μ-阿片受体在脊髓以上水平产生的镇痛效应和欣快感有关，与呼吸兴奋和焦虑有关的则是δ-阿片受体。吗啡与μ-阿片受体结合对GABA神经元产生抑制，进而解除多巴胺(dopamine，DA) 能神经元的抑制，促进奖赏系统相关脑区DA释放及其与DA受体的结合并产生欣快感[21]。而CBD能调节与阿片类药物滥用相关的中枢神经系统，从而有助于减少阿片类药物替代治疗引起的副作用。CB1R与μ-阿片受体共同位于伏隔核和背侧纹状体输出投射神经元中，这些投射神经元与调节奖赏效应、目标定向行为和与成瘾有关的习惯形成相关[13,22]。有研究表明，CBD可能对μ-和δ-阿片受体结合产生别构效应。CBD对抑制纹状体多巴胺摄取的效力也很低；它以变构方式调节μ-和δ-阿片受体，在这样的试验中，放射配体从原位结合位点的解离是由高浓度的原位配体和假定的别构配体引起的，且改变了解离速度。此外，在通过分别和激动剂3H-DAMGO和拮抗剂3H-naltrindole的动力学结合实验中，进一步验证了CBD别构调节μ-和δ-阿片受体[23]。一些动物研究结果表明，CBD减轻了阿片类药物依赖个体的提示诱导和药物渴求[11]，临床前动物实验研究为继续探索CBD治疗阿片类药物依赖提供了基础。

3 CBD通过调节5-羟色胺受体发挥干预药物成瘾作用

5-羟色胺1A受体(5-hydroxytryptamine 1A serotoninergic receptors，5-HT1AR)广泛分布于伏隔核、海马及前额叶皮质等脑区中，这些脑区与应激和焦虑有关，5-HT1AR参与了包括抑郁、焦虑、恐慌和强迫障碍等多种生理和病理过程。CBD已被证明是5-HT1AR激动剂，能减弱应激反应和强迫行为。在信号转导研究中，CBD在人类5-HT1AR中起激动剂的作用，这在两种相关的方法中得到了证明。首先，CBD是已知的5-HT1AR激动剂，可增加guanosine-5’-O-(3-thio)triphosphate(GTPγS)与GPCR系统的结合；其次，在CBD激动5-HT1AR过程中，CBD和5-HT都能降低环磷酸腺苷浓度[24]。在大鼠颅内自我刺激实验研究中发现，CBD有抑制吗啡奖赏促进的效应，这种效应是通过激活中缝背核5-HT1AR介导的，提示CBD干扰了负责阿片类药物急性增强特性表达的大脑奖励机制，故CBD可能能用于减弱阿片类药物的奖励效应[25]。这些研究提高了CBD用于治疗长期使用毒品导致的与应激性损伤机制有关的精神疾病的可能性，如抑郁障碍和精神分裂症等。

4 CBD通过降低谷氨酸毒性发挥神经保护作用

Glu是兴奋性神经递质，在维持正常的中枢神经系统功能方面扮演重要角色。Glu被释放至突触间隙，过度刺激N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)、2-amino-3-(4-butyl-3-hydroxyisoxazol-5-yl)propionic acid(AMPA)和海藻酸型(kainate-type，KA)受体，在神经元传递、神经可塑性和神经病理异常等过程中起作用，引起神经元死亡、代谢应激和细胞内钙离子积累至毒性水平。CBD除了通过对突触末梢CB1R的激活来抑制Glu在神经间的传递[16，20]，还能降低Glu毒性使其发挥保护作用。在暴露于毒性水平Glu的大鼠皮层神经元细胞培养实验中研究了CBD的神经保护作用，结果表明CBD及其他大麻素可以通过减少电压门控钙通道的钙离子流入，从而降低Glu、NMDA、AMPA和KA受体介导的神经毒性，而且CBD的神经保护作用独立于CBR，不被CBR拮抗剂所影响。抗氧化剂可以预防Glu的毒性，在Fenton反应体系和神经元培养实验中，CBD比抗坏血酸或α-生育酚对Glu神经毒性的保护作用更强，表明它是有效的抗氧化剂，通过抗氧化方式降低Glu对神经元的毒性作用[26]。

5 小结

综上所述，CBD是一种具有多种药理活性的外源性大麻素，在神经系统疾病的一系列病理生理变化中起到了关键性保护作用。而且CBD本身具有多种治疗特性，如对应激易感性和神经毒性的保护作用，这些作用可间接辅助治疗成瘾障碍，有助于CBD成为治疗药物滥用的候选药物。药动学研究表明，亲脂性的CBD通过静脉给药后在体内迅速分布，容易透过血脑屏障，因此，延长了CBD在体内的消除时间[27]。随着新精神活性物质种类不断增加，治疗药物成瘾也需要不断寻找新方法，因此，需要进一步研究来评估CBD作为干预成瘾行为的药物开发潜力。