肝纤维化中医证候规范化与客观化研究进展❋

安振涛，魏兰福，黄钰萍，朱方石△

(1. 中国中医科学院江苏分院，南京 210028； 2. 江苏省中西医结合医院，南京 210028； 3. 南京中医药大学， 南京 210023)

肝纤维化是慢性肝病过程中机体对慢性损伤的修复反应，以细胞外基质成分过度增生与异常沉积为主要病理特征，进而导致肝脏结构和(或)功能异常，肝纤维化是慢性肝病进展过程中的重要阶段，进一步发展可形成肝硬化。因此阻断或逆转其发生发展，对肝硬化的防治具有重要意义[1-2]。随着对肝纤维化防治研究的不断深入，肝纤维化和早期肝硬化可逆的研究成果层出不穷，尤其中医药显示出独特优势和良好应用前景[3-4]。辨证论治是中医认识和治疗疾病的基本原则，同时也是中医药发挥疗效的前提和保障，对肝纤维化辨证的过程即是对肝纤维化患者四诊信息的分析、总结，进而得出相应证候指导临床治疗[5]。本文对肝纤维化中医证候的规范化和客观化研究进行梳理、归纳和分析，以期为中医药干预肝纤维化的相关研究和临床决策提供思路和参考。

1 肝纤维化中医证候分型标准与指南研究

纵观中医历代典籍，并无有关肝纤维化病名的相关载述，中医学对肝纤维化的认识往往与其病变结果-肝硬化相联系，并参照“癥积”“肝积”“胁痛”“黄疸”等中医病证进行辨证论治。为增强肝纤维中医疗效和建立与肝纤维化相关的中医证候诊断分型标准方案和指南，我国不同的中医药组织和机构一直在进行着不断的努力和探索。

1993年，中西医结合消化委员会为指导肝硬化及肝纤维化临床治疗，制定了《肝硬化临床诊断、中医辨证和疗效评定标准(试行)》，将肝硬化分为肝气郁结证、脾虚湿盛证、湿热内蕴证、肝肾阴虚证、脾肾阳虚证、血瘀证6型，虽然肝纤维化可参照此分型进行辨证治疗，但非肝纤维化所专用[6]。1994年，国家中医药管理局为促进中医药规范标准化建设，颁布了《中医病证诊断疗效标准》，该标准将黄疸分为肝胆湿热证、湿困脾胃证、热毒炽盛证、寒凝阳衰证，黄疸的证候分类对肝纤维化治疗尤其是病毒性肝炎导致肝纤维化的诊治具有重要的参考意义[7]。2006年，由中华中医药学会脾胃病分会组织，李乾构等主编出版的《中医消化病诊疗指南》提出的肝硬化证候分类，与1993年《标准(试行)》相比证候做了较大调整，通过对相关临床资料回顾性的荟萃分析，集中了该病最常见的临床证候标准并基本按照证候由高到低的频率排列，分别为气滞血瘀证、肝郁脾虚证、瘀血内结证、气虚血瘀证、脾肾阳虚证和肝肾阴虚证，从而能够更具有针对性地指导肝纤维化的治疗[8]。同年，中国中西医结合学会肝病专业委员会为对肝纤维化的临床治疗提供指导性意见，首次以肝纤维为名发布了《肝纤维化中西医结合诊疗指南》，指南指出肝胆湿热证、肝郁脾虚证、肝肾阴虚证为肝纤维化主要证型，并建议在辨证治疗时应病证结合，基本治法与辨证论治结合，灵活运用[9]。2017年，基于对肝纤维化基础与临床研究的不断进展，中国中西医结合学会消化系统疾病专业委员会对相关内容进行更新，发布《肝纤维化中西医结合诊疗共识意见(2017年)》，将肝纤维化分为肝胆湿热证、肝郁脾虚证、痰瘀互结证、肝肾阴虚证及肝郁气滞证5个证型[10]。至此，使肝纤维的分型标准日趋完善，对肝纤维化证候以标准或指南形式规定下来，对于推动中医药在肝纤维诊治方面的继承与创新，提高中医药对肝纤维研究水平及临床疗效具有重要意义。

2 肝纤维化中医证候规范化研究

随着中西医结合疾病诊治研究的不断发展，病证关系研究逐渐成为热点和关键，众多学者在继承创新的基础上总结出病证结合的现代诊疗模式，并以现代医学诊断疾病结合辨证论治为主导，名医各家根据自身的长期临床经验，对肝纤维化的证候进行不断的总结。毛创杰等[11]认为，肝纤维化初期以湿热疫毒证和气机郁滞证为主，后期则为正虚血瘀证。陈国良[12]则基于对纤维化本虚标实基本病机的认识，总结认为脾虚血瘀是肝纤维化最常见的证型。熊明芳[13]对于肝纤维化的认识更注重瘀血的重要性，认为肝脾血瘀是其主要证型。基于名医各家临床经验的证候认识和分类，对肝纤维化证候规范化研究具有一定的参考价值，虽具有一定的代表性，但不具有普遍性和可推广性而应用受到限制。

基于循证医学和统计学研究方法的文献回顾研究或大样本的临床横断面研究，为肝纤维化规范证候分类和证候主次研究提供了思路和可能。王俊文等[14]检索有关肝纤维化证治的176篇文献，得出54种证候类型，频次最多的6型是肝郁脾虚、肝肾阴虚、脾肾阳虚、瘀血阻络、湿热中阻和气滞血瘀，说明这6个证型有可能是肝纤维化最常见证型。罗小闯[15]回顾分析1984～2014年近30年有关肝纤维化方药、证候的文献，纳入中医证候文献142篇，其中证候11种，频次520次，常见证候有瘀血互结、肝郁脾虚、湿热瘀阻、肝肾阴虚、肝气郁结等。亦有学者对不同原因引起的肝纤维化证候进行研究，师宁等[16]对326例酒精性肝纤维化患者应用因子分析、复杂系统熵聚堆方法分析中医证候分布特点，发现酒精性肝纤维化常见证型为肝郁脾虚证、湿热蕴结证、气滞血瘀证、气阴两虚证、肝肾阴虚证、脾阳虚证6个证型，临床涵盖率达90%以上。王中甫等[17]纳入4个中心285例慢性肝炎肝纤维化患者，采用指标聚类法对中医症状进行聚类降维，在适当位置截取、析出中医证型，44个中医症状聚为肝郁脾虚证、湿热内蕴证、气滞血瘀证、气阴两虚证和肝肾两亏证5大证型。房经富[18]对120例慢性乙肝肝纤维化临床及诊断资料进行回顾分析，发现慢性乙肝肝纤维化以肝郁脾虚证最为常见，其余依次为湿热中阻证、瘀血阻络证、肝肾阴虚证和脾肾阳虚证。对肝纤维化治疗用药规律的研究，亦可为肝纤维化中医证候规范诊断提供参考。刘鸣昊等[19]对2006～2010年101篇肝纤维化证治文献中的药物进行分类，其中以补虚药使用频率最高，其次为活血化瘀药，说明其证候可能以虚证或以虚证为基础的虚实夹杂证最为常见。邢静等[20]对2004～2014年中医治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的文献回顾分析发现，77篇文献涉及中药153味，累计870味次，最常用的5类药是补虚药、活血化瘀药、清热药、利湿药、解表药，累积频率84.92%，同样以补虚药和活血化瘀药最为常用，说明慢性乙型肝炎肝纤维化也是以虚证为主要或基础证型。

3 肝纤维化中医证候客观化研究

现代细胞、分子、基因等生物学研究手段的飞速发展，为中医证候实质或客观指标的研究开启了新的篇章，肝纤维化中医证候与微观指标的关联性研究，对于丰富和创新肝纤维化中医证候理论，更加客观化的证候诊断，进而指导临床实践和提高临床疗效具有重要意义。

徐珊等[21]观察肝纤维化不同证型与TGF-β1/ Smad基因蛋白的关系时发现，气虚血瘀组TGF-β1、TβR-I、Smad2/3和Smad7表达显著强于其他证型，且Smad3mRNA亦呈显著上调表达 (P<0.01)，说明上述指标有助于气虚血瘀证诊断和鉴别诊断。王会丽等[22]分析了205例慢性乙型肝炎肝纤维化患者中医证型与客观指标的关系，发现肝肾阴虚型与其他各型III型前胶原(PCIII)数值比较，差异有统计学意义(P<0.05)；瘀血阻络型与其他各型透明质酸(HA)、层黏连蛋白(LN)数值比较，差异有统计学意义(P<0.05)。王伟明等[23]基于复杂网络节点度分析技术对肝纤维化证候相关生物指标进行分析，将200个肝纤维化中医证候生物学指标快速、准确地缩小到15个关联度最高的核心指标，15个核心指标涉及主要类别是NEI(神经-内分泌-免疫) 网络及肝脏疾病、肝纤维化、肝脏炎症，但未对具体证型的相应指标明确具体关系。陈润花等[24]研究326例酒精性肝纤维化患者中医证型与影像学和肝纤4项关系时发现，肝大、脾大、门静脉增宽与中医证型有关(P<0.05)，门静脉增宽以气滞血瘀证、湿热内蕴证和肝郁脾虚证最为多见，尤其是气滞血瘀证。肝大以气滞血瘀证和湿热蕴结证明显多于其他证型，脾大则以气滞血瘀证、湿热内蕴证和肝郁脾虚证显著多于其他证型，而HA、LN、IV-C含量以气滞血瘀证最为明显，PIIIP则以湿热蕴结证含量最为显著。陈丹丹等[25]在研究肝纤维化病理分期与中医证候关系时结果显示，肝郁脾虚型、湿热中阻型、肝肾阴虚型、脾肾阳虚型均以S2期肝纤维化为主，瘀血阻络型以S4期为主。徐建军等[26]发现，慢乙肝肝纤维化气滞血瘀型与TGF-β1密码子10基因型LeuLeu相关，其在气滞血瘀组与肝郁脾虚组及对照组间比较差异有统计学意义(P<0.01)。刘粤等[27]研究IL-28B等位基因频率与丙肝中医证候、肝纤维化的分布特征表明，等位基因为CC型患者中肝纤维化比例为53.3%，中医证候肝肾阴虚发生肝纤维化的相对危险度RR值为4.1，95%CI为1.6～10.2。

4 问题与展望

中医药抗肝纤维化治疗是肝纤维化临床治疗方案中不可或缺的重要组成部分，通过对肝纤维化中医证候分型标准、中医证候与微观指标相关性等研究，可以促进肝纤维化中医证候的规范化与客观化进展，丰富和完善中医的辨证论治内容，使其向客观化、标准化过渡，进一步凸显中医药防治肝纤维化的特色优势，提高中医药防治肝纤维的临床疗效，为制定肝纤维化优效性中医药临床防治策略提供参考。目前肝纤维化中医证候的规范化与客观化研究已得到重视与肯定，并取得了一定成果，但是依然存在很多问题。

肝纤维化证候分型标准与指南的制定经历了20余年的探索、更新和演变历程，2006年《肝纤维化中西医结合诊疗指南》初次以肝纤维为病名界定中医证候分型，但该指南仅将肝纤维分为3个证型，临床参考局限性较大，之前或是同期的指南或标准虽证型分类虽较为详尽，但多是以肝硬化或相关中医病名提出，对肝纤维中医证治只具有一定的参考价值。2017年《肝纤维化中西医结合诊疗指南》对其证候分类更为详尽，使得肝纤维化证候分类标准日趋完善，但肝纤维化可出现在不同原因引起的慢性肝病病程中，不同原因的慢性肝病患者四诊信息各异，所导致的肝纤维化中医病机属性亦各不相同，证候也会随之发生变化，但是否适用于所有原因引起的肝纤维化临床辨治仍需临床验证。基于文献回顾或临床横断面的研究，对不同原因引起的肝纤维化做证候分类研究，虽与2017年《肝纤维中西医结合诊疗指南》对肝纤维证候分类有相同认识，但也表现出不同原因肝纤维证候分类的差异，然而这些研究同时又存在规范性、可重复性和样本量大小等方面的问题。对肝纤维化的证候客观化研究的相应结果或指标可对证候诊断客观化提供一定的参考，但指标种类繁杂、特异性和针对性差等问题使得肝纤维化的证候客观化研究不够深入，也缺乏规范性和实用性。

针对以上问题，为进一步推动肝纤维化中医证候规范化与客观化研究进展，笔者认为在今后研究中应做到，一是在现代病证结合诊疗模式下，以中医理论为指导思想，以现代医学肝纤维化病理诊断“金标准”为基础，规范中医证候诊断标准，整合中医辨病、中医辨证、现代医学疾病诊疗等信息，建立标准化诊疗流程，归纳不同原因肝纤维化证候分类或共性分类标准，逐渐形成并建立肝纤维化中医证候临床诊疗数据库；二是结合循证医学和统计学研究手段，进行大范围肝纤维中医证候流行病学调查，或符合DME原则的设计严谨、评价科学、结论可靠的多中心、大样本临床研究或科学的Meta分析，形成大数据为基础并具有共性和主次分明的证候分类；三是以精准医学为基础，现代蛋白组学、转录组学、基因组学和代谢组学为技术方法，分析肝纤维不同证候的特征和差异，筛选特异性和灵敏性强的证候关联性指标，进而更好地发挥中医药防治肝纤维化的临床应用价值，有效提高中医药防止肝纤维化的科学性、客观性和稳定性。