早产儿Prader-Willi 综合征及16P13.11 微缺失1 例报道

钟元枝，刘 玲，于雅莉，程旺松，范倩倩，吴秀霞，刘华艳，吴本清

(1.深圳市龙华区中心医院新生儿科，广东 深圳 518110；2.中国科学院大学深圳医院，广东 深圳 518110)

随着人们对遗传性疾病认识的深入，一些遗传性疾病确诊时间越来越早，但有些疾病在不同年龄段临床表现不同，如Prader-Willi综合征，患者在新生儿和婴儿期主要以中枢性肌张力低下、吸吮力差为主要临床表现，但随着年龄的增长这些症状会逐渐改善，随后特殊面容逐渐明显，运动智力发育迟缓、食欲亢进、肥胖及下丘脑性腺发育不良等临床表现逐渐出现，故有些患者首次就医是因为摄食增加、肥胖、糖尿病等就诊于内分泌科，有些是因为运动智力发育落后首诊于神经科或生长发育门诊。首次就诊到首次确诊往往存在困难。对于新生儿尤其是早产儿首次住院确诊更是不易，为提高广大临床医生对此病的认识，提高早期诊断率，现就深圳市龙华区中心医院新生儿科1例早产儿确诊病例分享如下。

1 临床资料

1.1 病史及临床特征

患儿男性，出生20分钟，因“胎龄32周，生后气促20分钟”由产科转入新生儿科，患儿是第1胎第1产，顺产，出生时羊水清、量中等，胎膜早破19小时，无脐带绕颈，胎盘胎膜未见异常，无窒息、抢救史，Apgar评分：1分钟为9分(肤色扣1分)，5分钟、10分钟评分均为10分，出生体重1 520g。母亲自然受孕，生产前有发热，胎盘病理检查提示：急性绒毛膜炎。母亲孕期体健，有规律产检，产前染色体检查13、18、21－三体均无异常。父、母非近亲结婚，双方家族中均无特殊遗传病病史。入院查体：体温为36.0℃，心率(HR)为140次/分钟，呼吸(R)：65次/分，血压(BP)：63/33mmHg，出生体重 1 520g，生长40cm，头围28cm，早产儿貌，刺激不哭，胎龄评估32周，全身肤色红润肤质稍薄，毛发颜色正常，颜面及双上肢皮肤可见挤压性瘀斑，其余部位皮肤肤质未见明显异常，可见吸气三凹征，双肺呼吸音粗，未闻及湿性啰音，心音有力，律齐，心前区各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹软，双侧睾丸未降至阴囊内，脊柱四肢无畸形，毛细血管充盈时间3秒，左手通惯掌，觅食、吸吮、拥抱、握持反射未完全引出。

1.2 辅助检查

入院当日检查血常规，白细胞(WBC)：10.75× 109/L,血红蛋白(HB)：141g/L,血小板(PLT)：228×109/L， 中心粒细胞百分比(NEUT)：41.40%,淋巴细胞百分比(LYMPH)：49.00%,C－反应蛋白(CRP)0.50mg/L,降钙素原(PCT)0.12μg/L，凝血四项、肝胆酶、心肌酶、电解质及肝肾功能均正常。患儿出生第2周、第4周TORCH全套、甲状腺功能检测均正常。头颅B超未见异常，出生第24天复查颅脑超声提示：双侧侧脑室扩张声像(左侧侧脑室宽约6mm，右侧侧脑室宽约7mm)，出生第35天时颅脑CT检查提示：双侧额顶叶见小片状低密度影，灰白质界面略模糊，脑室、脑池系统及脑沟的大小、形态和位置未见异常，中线结构无移位。出生62天行颅脑磁共振成像(MRI)检查：双侧额顶叶白质内见斑片状异常信号，T2WI呈高信号，T1WI呈等低信号，dark-fluid呈低信号，DWI呈低信号,中线结构未见移位。脑室系统形态大小未见异常，脑裂、脑沟未见增宽。

1.3 主要诊治经过

入院诊断：①新生儿呼吸窘迫综合征；②早产儿(适于胎龄儿)；③低出生体重儿；④新生儿宫内感染？入院后主要诊疗经过：入院当日给予无创正压通气(NIPPV)辅助通气，持续1周后改为头罩吸氧1周，之后箱内吸氧到完全停止氧疗，为矫正胎龄40周。先后给予抗生素抗感染治疗，出生23天(矫正胎龄35+2周)完全停止静脉营养，改为母乳加母乳强化剂全胃肠道喂养，但患儿吸吮力差，均为鼻饲管喂养，肌张力差，住院期间很少哭闹(抽血等强刺激下哭声微弱)，睁眼少，矫正胎龄36周时仍不能经口喂养，吸吮差，肌张力差，不哭，仔细体格检查发现其颅形、脸形长，眼睛小(似杏仁)，且全身肤质白皙伴毛发色素减退，并告知家属患Prader-Willi综合征可能性大，建议给患儿行遗传性疾病检查，家属不同意，出生50天(矫正胎龄39+2周)患儿吸吮力仍差，同时请康复科行吞咽吸吮锻炼，自行吸吮吃奶20mL/次，大于1小时，肌张力低下，哭声弱，再次建议家属行遗传性疾病检测，家属仍不同意。出生40周时停止吸氧，患儿身长49.50cm，头围33.20cm，体重2 600kg，吸吮力、四肢肌张力较前稍好转，但较正常同龄儿仍差，且1周内间歇抽搐2次。矫正胎龄40+6周时患儿每次奶量60mL，自行吸吮进食30mL/次，需要20～30分钟，其余奶量鼻饲，每3小时1次，每日8次，吸吮力较前有增强，但较正常儿弱，吃奶时需间歇鼻旁给氧。

1.4 基因检测

经过多次与家属沟通，征得其同意并签署知情同意书后，在患儿矫正胎龄40周时送检血标本2份，第1份血采用甲基化特异性聚合酶链反应PCR(methylationspecific PCR, MS-PCR)检测初筛，结果于6天后即患儿矫正胎龄40+6周回报，考虑Prader-Willi综合征。筛查结果回报2天后即矫正胎龄41+1周家属放弃治疗自动出院。第2份血标本(包括父母双亲)采用二代测序基因包检测，标本送检1个月后结果回报提示：对送检者、其父亲、母亲进行了临床医学外显4000致病基因的检测和分析，没有检测到与临床表现相关的点突变，但是通过微阵列单核苷酸多态分析和拷贝数分析，发现：①15q11-q13和16p13.11区域的拷贝数杂合缺失改变，同时测序数据显示送检者父母均没有携带这两个缺失，这两个变异可能是新发变异。②15q11-q13拷贝数缺失的区域包括MKRN3、MAGEL2、UBE3A、GABRB3、OCA2和HERC2等已知致病基因，这个拷贝数杂合缺失改变是发生在父源的15号染色体上。16p13.11拷贝数缺失的区域包括NDE1、ABCC6等已知致病基因，这个拷贝数杂合缺失改变是发生在父源的16号染色体上，未发现另一个拷贝NDE1基因致病突变。

2 讨论

2.1 Prader-Willi 综合征的特点及国内外概况

Prader-Willi综合征(Prader-Willi syndrome，PWS)又称肌张力低下—智能障碍—性腺发育滞后—肥胖综合征，该病是由Prader等人在1956年首先报道。Holm等在1993年提出了Prader-Willi综合征的临床诊断标准，我国中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组在2015年制定了中国Prader-Willi综合征诊治专家共识，提出国内的临床诊断标准[1]，主要诊断标准共6条，每条1分，次要诊断标准共11条，每条0.5分，≤3岁患儿计分5分(其中主要标准得分为4分)即可诊断。此患儿符合主要标准中第1条、第4和第5条共3条，符合次要标准中第1条，合计得分3.5分，未达到临床诊断标准。新生儿期尤其是早产儿很难达到临床诊断分值，因为此病在不同的年龄阶段临床表现各不相同，有些特征随着年龄的增长才逐渐出现，如：贪食、肥胖、发育延迟、智力障碍、15岁时仍矮小、特征性行为问题(易怒、情感爆发等)等，故给新生儿期早期临床非基因诊断带来一定困难。早产儿出生胎龄越小，临床表现越不具有特异性，如喂养困难、吸吮力差、肌张力改变、外生殖器不成熟等。国内梅枚等[2]报道13例新生儿病例中早产儿3例，最小胎龄34周，平均胎龄36.20(34～39)周，出生体重(2 203±548)g，刘舒等[3]报道早产儿3例，最小胎龄35+4周，平均出生体重(2 715±418)g，而本文报道患儿胎龄、体重较上述两篇报道更小，患儿胎龄32周，出生体重1 520g，但两篇报道均未统计确诊年龄；李洁玲等[4]在46例Prader-Willi综合征临床分析中报道早产儿4例，新生儿期确诊5例，确诊年龄14天至14岁不等，但未提及4例早产儿的确诊年龄，本例早产儿出生胎龄32周，在矫正胎龄36周时临床怀疑Prader-Willi综合征，第1次建议家属行相关检查，但家属不同意，如果此时家属同意检查，估计确诊年龄在矫正胎龄37周，遗憾的是此患儿到矫正胎龄40周时家属才同意送检Prader-Willi综合征的相关检查，矫正胎龄41周时支持Prader-Willi综合征诊断。Prader-Willi综合征有些临床特征如肌张力低下并非此病特有，吴晓燕[5]在“新生儿肌张力低下的遗传学研究”中对各类肌张力低下进行了鉴别，可见Prader-Willi综合征在早产儿早期不易引起临床医生重视，常常等到矫正胎龄36周左右，当患儿仍然存在喂养困难、肌张力低下等症状时才引起临床医生警惕。因此提高新生儿科医生对Prader-Willi综合征临床特征的认识是提高新生儿乃至早产儿该病早期诊断率的关键，也是决定这类患儿长期生存质量的关键。方海宁等[6]报道1例9岁患儿确诊时已合并严重代谢综合征(高血压病、高血压心脏病、重度脂肪肝、睡眠呼吸暂停综合征)，如果在新生儿时期确诊并进行早期干预治疗，可较大提高患儿生存质量和预期寿命。本例患儿基因缺失来源于父源性缺失型而非母源单亲二倍体，入院至矫正胎龄41周时，其主要临床表现：①喂养困难，吸吮力弱，随年龄增长逐渐好转；哭声弱小，随年龄无改善。②肌张力低下，随年龄增长逐渐改善。③特殊面容，长颅、窄脸、杏仁眼。④皮肤较出生时逐渐白皙，肤质浅，毛发颜色逐渐变浅黄。⑤隐睾。⑥无身材矮小，身长在同胎龄第50～75百分位之间。⑦出生前母亲自觉胎动少，整个住院期间均嗜睡、少动。亚洲人Prader-Willi综合征的临床表现与西方人有差别，尤其是中国患者，在身材矮小、特殊面容、母源单亲二倍体(UPD)发生率较西方人低[7]，本例患儿身长始终在同胎龄第50～75个百分位之间，并未表现出身材矮小，与上述报道相同。国外有报道Prader-Willi综合征的围产期并发症发生率高于普通人群，如剖宫产、早产、低体重、低Apgar(＜7分)[8]，本例结合出生后临床表现及母亲孕期病史、围产期并发症等，临床高度怀疑此病时，及时行Prader-Willi综合征相关基因检测以确诊。早期诊断有助于早期干预，包括吞咽训练在内的治疗措施可改善Prader-Willi综合征患者的预后，预防发育迟缓和肥胖，提高患者的生活质量[9]，同时为家属早期选择治疗方案，再次生育时产前咨询提供帮助。

2.2 16P13.11 微缺失特征及国外资料

16P13.11微缺失是具有广泛表型表现的多效性基因组变异，包括神经发育表型如孤独症、智力低下、癫痫和学习困难，以及非中枢神经系统表型如身体畸形和先天性异常。由于相似的临床特征与许多其他基因组变异(如del1q21.1或del15q11.2)有关，这种变异的表型表达对临床诊断是一个挑战，16p13.11微缺失携带者的特征性共同表型尚未确定，此外，其他基因组区域的致病性变异，与16p13.11微缺失协同作用，能够加重或掩盖它们的一些表型症状[10]。另外有研究表明，15q11.2、15q13.3和16p13.11微缺失三联征在特发性(遗传性)全身性癫痫中更为常见[11]。国外有学者认为16p13.11号染色体上的拷贝数变异不仅与一系列神经发育障碍性疾病有关，包括自闭症、多动症、智力残疾和精神分裂症，而且这一系列与神经发育障碍有关的疾病，在患病率、病程和严重程度方面存在显著的性别差异，多为男性，但是这些性别特征背后的生物学和环境因素仍不清楚[12]。本例患儿也为男性，在矫正胎龄40周后的1周内间歇抽搐2次，是否癫痫发作尚不能确定，随着年龄增长抽搐发作的频率和表现形式是否与上面文献报道相同，有待随诊观察，遗憾的是此患儿家属最终放弃治疗，出院半个月后即矫正胎龄43周患儿死亡。

2.3 基因检测的价值

随着医疗水平和人们生活质量的提高，对疾病的诊断、治疗要求越来越精准，尤其是遗传代谢性疾病，医生和家属不仅满足于对患病者的诊断和治疗，更希望对患病家庭今后的生育提供遗传咨询指导价值，如何对遗传性疾病基因检测结果进行准确合理、快捷的分析是我们临床医生和患者家属共同追求的目标。