心房颤动中心脏自主神经评价手段的研究进展

孙丽娜综述，贾玉和审校

1 心率减速力

心率减速力（deceleration capacity of heart rate,DC）是由德国慕尼黑心脏中心的Baver 等于2006年提出的概念。自主神经中的交感神经兴奋性增加或者张力变高时，心率加速力（acceleration capacity of heart rate,AC）增强[1-5]。而迷走神经则与之相反，其兴奋性增高时，DC 增加[6]。Bauer 等[5]分别在德国、英国和芬兰进行了这项队列研究，分别纳入了1 455例、656例、600例年龄＜75 岁的急性心肌梗死患者，并对他们进行了24 小时Holter 检测，通过技术处理得到DC 检测结果发现，DC 可以作为评估心脏迷走神经活动的指标之一，并且较低的DC值是心肌梗死患者猝死和全因死亡的较强预测指标，优于左心室射血分数（LVEF）和正常RR 间期的标准差（standard deviation of normal number of R-R intervals，SDNN）。在临床上，DC 测定结果的病理学意义比AC 更有价值。

DC 与心房颤动（房颤）的关系尚不清楚。最近的一项研究发现，在房颤行环肺静脉消融术的患者中进行术前、术后3 天、术后3 个月及术后6 个月的DC 监测，在每个时间节点，无复发房颤组的DC值[分别为（7.06±1.77）ms、（3.79±1.18）ms、（4.22±1.96）ms、（3.97±0.98）ms]均远低于复发组的DC值。进一步的Kaplan-Meier 分析显示，与DC ≥4.8 ms 的受试者相比，DC ＜4.8 ms 的受试者显示出更高的无复发率。所以，较低DC值预示着房颤射频消融术后的低复发率[7]。因此，测定DC不仅能预测心肌梗死患者猝死和全因死亡率，还可以定量且单独分析、测定迷走神经活动的强度变化，对导管消融术后房颤的复发亦有一定的预测作用。

2 交感神经和迷走神经综合作用评价——心率变异性

交感神经和副交感神经刺激可以直接影响心率的快慢，并且是心率在生理状态下变化的主要原因。心率变异性（heart rate variability,HRV）是逐次窦性心搏RR 间期之间的差异，所以通过分析HRV 的变化，可以间接且非侵入性地评估心脏自主神经的活动。HRV 的评估分为时域分析和频域分析。

2.1 时域分析

HRV 的时域测量指标包括：SDNN、每5 min 正常RR间期平均值的标准差（standard deviation of per-5-min averages normal number of intervals,SDANN），以及连续正常RR 间期差值的均方根（root mean squared successive differences in RR intervals,rMSSD）。较长的记录时间（如24 小时）允许计算附加指数，例如连续正常RR 间期之差超过50 ms 的个数占总窦性心搏个数的百分比（percentage of differences exceeding 50 ms between adjacent normal number of intervals，pNN50）。

近年来，有许多学者试图阐明HRV 与房颤的相关性，以期通过这种无创的方式预测房颤发生的风险度。2011年，日本学者对接受非体外循环冠状动脉旁路移植术的390例患者进行回顾性分析，发现术后有98例（25%）患者发生了房颤。与发生房颤的患者相比，未发生房颤的患者的时域参数（SDNN、rMSSD）明显降低。SDNN 和rMSSD 作为术后房颤发生的独立预测因子，其受试者工作曲线下面积分别为0.764 和0.696，由此，他们得出结论，认为HRV 时域指标的降低与术后患者房颤风险降低独立相关[8]。

同年，一项针对接受左心房神经结（ganglionated plexi,GP）射频消融术的无基础心脏病房颤患者的研究表明，在房颤无复发的患者术后最初6 个月随访中，与基线值相比，他们的HRV 参数（SDNN、pNN50）均明显降低[9]。

2016年，Yu 等[10]进行了一项针对991例房颤患者[其中75%为男性，平均年龄（58±11）岁，70%为阵发性房颤]射频消融术后的研究，发现术后平均心率明显增加（P＜0.001），这种房颤消融术后高窦性心律[post-AF ablation high sinus HR，PAHSR，定义为导管消融后3 个月通过24 小时Holter测量的平均心率大于2 个标准差（≥92 次/min）]的现象与术前平均心率快（OR=1.097，95% CI：1.029～1.169,P=0.005）、rMSSD（OR=0.959，95%CI：0.919～0.999,P=0.047） 减少及左心房高电压有关。通过（27±17）个月的随访，发生PA-HSR 的患者较无此现象者房颤复发率明显降低。他们认为，HRV 参数降低意味着心脏迷走神经去神经支配，存在PA-HSR 的患者房颤复发率下降，临床预后更佳。

然而在2017年，Agarwal 等[11]进行了一项包含11 715例中年患者的研究，监测项目包括基线心率、SDNN、rMSSD 等指标，最终得出相反的结论。在平均19.4年的随访中，有1 580例（13.5%）患者出现了房颤。与无房颤的患者相比，在这些进展为房颤的患者中上述HRV 测量值均偏低。HRV值偏低可能反映了由于迷走神经调节不良引起交感神经张力增加，从而增加房颤患者的易感性。所以，HRV 参数偏低与房颤发生风险增加有相关性。故有些学者认为HRV 时域参数降低与房颤发生风险降低有关，另一些学者则持相反意见，所以HRV 时域分析究竟是否可以作为预测房颤发生的手段尚无定论。

2.2 频域分析

HRV 的频域分析主要参数有以下几种：低频成分（lower frequency power，LF）： 0.04～0.15 Hz；高频成分（high frequency power，HF）： 0.15～0.40 Hz ；LF/HF值。HF 主要由迷走神经介导，而LF 则由交感神经和迷走神经共同调节介导，LF/HF值表示迷走神经和交感神经张力的平衡[12]。

日本学者对120例阵发性房颤患者行肺静脉消融术，术前及术后均进行24 小时Holter 监测，通过多变量分析发现，HF、LF/HF值是消融术后房颤复发的独立预测因子[13]。

Kang 等[14]假设房颤消融可以改变HRV 参数，这种影响将在消融后维持超过1年时间，并且与房颤的复发有关。随后他们对144例房颤射频消融术后的患者[83%为阵发性房颤，17%为持续性房颤；70%为男性，平均年龄（57±10）岁]进行了长达（20±8）个月的随访，并在消融术前3 个月、术后3个月及1年使用24 小时Holter 监测作为评价手段。在随访过程中，33例患者出现了房颤的临床复发。未出现房颤复发的患者，其术后3 个月及1年的HF 明显降低，复发者则无此表现。通过Cox 回归分析发现，术后3 个月LF/HF值的降低（△LF/HF≥0.26）与消融术后房颤的复发独立相关（风险比=2.52，95%CI：1.19～5.32，P=0.015）。

2014年，芬兰和英国的学者进行了一项包括784例受试者[54%为男性，平均年龄（51±6）岁]的试验，平均随访时间为（16.5±3.5）年，76例（9.7%）受试者出现症状性房颤，通过多重Cox 回归模型分析发现，在HRV 的所有参数中，只有心率校正的LF（LFccv）（风险比=2.81；95%CI：1.64～4.81，P＜0.001）是房颤发生的重要预测因子[15]。

2017年，一项囊括2 350例受试者的多中心前瞻性关于睡眠障碍的研究，经过长达平均（8.0±2.6）年的随访，以基于多导睡眠的HRV 频域分析表明，较低的LF/HF值和低LF值与房颤发生率增加有关[16]。这与Agarwal 等[11]的结论——LF/HF值越高，房颤发生率随之增加，正好相反。

综上，很多学者试图明确HRV 频域分析参数与房颤发生、消融术后复发之间的关系，但是目前各项研究结论并不统一，未来可能需要更多证据支持HRV 与房颤的相关性。如前所述，虽然HRV 可以定量评估自主神经的活动，但是同步记录24 小时内的神经活动和心电图（ECG）能够更加直接反映心率变化的神经调节。有研究在2006年以实验犬为对象，将记录电极植入犬的左侧星状神经节和左胸迷走神经的心脏分支以记录神经活动，一对双极电极植入皮下以记录ECG 变化。通过分析正常RR 间期的平均值（NN）和5 min 的SDNN 发现，这两个参数与交感和迷走神经的活动均相关。交感神经活动越强时，NN 和SDNN值越小[17]。

不仅如此，测量HRV 非常重要的前提条件是窦房结功能正常，因此在心力衰竭或者房颤等病理状态下，HRV 可能无法反映交感神经张力[18]。并且HRV 容易受很多因素影响，比如应用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）类、β 受体阻滞剂、洋地黄和非二氢吡啶类钙拮抗剂可以导致HRV 增加；相反，肥胖、肺炎、甲状腺功能障碍、缺血性脑卒中和高血压则与HRV值偏低有关[19]。所以，由于上述原因，对于评估房颤的发生率以及预测房颤术后复发率而言，测定HRV 时域及频域分析的参数并非最佳选择。

3 心脏交感神经显像：123I-间碘苄胍 （MIBG）

使用被交感神经末梢主动摄取的放射性标记的儿茶酚胺或拟交感神经胺可以直接评估心脏交感神经支配情况。MIBG 是一种去甲肾上腺素类似物，因此在神经末梢的摄取和储存机制与去甲肾上腺素相同[20]。与去甲肾上腺素不同之处在于，MIBG不是降解去甲肾上腺素的两种酶，即单胺氧化酶（MAO）和儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）的底物，所以不会被代谢。在被123I 放射性标记后，MIBG 可以被γ 射线探测到从而通过单光子发射计算机断层成像（SPECT）技术显像。它通过摄取-1（uptake-1）机制聚集在交感神经末梢[21]，可以用于评估心脏交感神经的分布和功能，是临床上最常用的心脏神经显像药物[22]。衡量123I-MIBG 的参数包括：心脏/纵隔（H/M值）和洗脱率（WR值）[23]。

3.1 H/M值

Akutsu 等[24]应用123I-MIBG 显像对98例阵发性房颤患者[平均年龄（66±13）岁，63.3%为男性，LVEF ≥50%]进行心脏交感神经活性测定。以H/M值为指标，在随访（4.0±3.6）年期间，35例转变为永久性房颤的患者中有12例出现心力衰竭（34.3%），而未发展为永久性房颤的63例患者中仅有4例（6.3%）出现心力衰竭，这说明心力衰竭的发生与发展为永久性房颤有关。H/M值和LVEF 较低是进展为永久性房颤的独立预测因素，校正的OR值分别为3.44（95%CI：1.9～6.2，P＜0.0001）和1.04（95%CI：1.01～1.08，P=0.014）。他们认为，在阵发性房颤患者中，异常的心脏交感神经活动（定义为H/M值≤2.7）与心力衰竭和永久性房颤的发生有关，即H/M值偏低是永久性房颤和心力衰竭合并永久性房颤发展的独立预测因子。123I-MIBG 显像作为预测房颤进展的手段之一，可以对阵发性房颤的患者进行管理。综上，心脏交感神经活动增加与阵发性房颤患者进展为永久性房颤有关。该团队随后在2013年针对45例患有预激综合征（WPW 综合征），且既往有室上性心动过速病史的患者[42.2%为女性，平均年龄（47±17）岁]在维持窦性心律的条件下，应用123I-MIBG 显像技术测定H/M值进行心脏交感神经活动的评估，以预测房颤发生率。结果发现，WPW综合征患者的H/M值低于正常对照组，并且在电生理检查诱发的15例房颤患者中，H/M值低于30例未诱发房颤者。在预测房颤的发生方面，H/M值≤2.75 的敏感度为91.7%（11例/12例），特异度为90.9%（30例/33例）。综上，H/M值对发生房颤具有一定的预测作用[25]。因此，H/M值既可以作为预测房颤发生的指标之一，也可以预测房颤的进展（如阵发性房颤转变为永久性房颤）。

3.2 WR值

WR值可以作为反映交感神经摄取去甲肾上腺素的参数之一[26]。日本学者在2011年进行了一项包含88例患者的研究，其中48例阵发性房颤，40例持续性房颤。在射频消融术后恢复窦性心律状态下第5 天，进行123I-MIBG 显像并计算WR值，结果发现无论患者为阵发性房颤或者持续性房颤，肾上腺素能神经功能均增强（WR值升高），肾上腺素能神经分布均减少（H/M值降低）。在射频消融术后（13.5±2.2）个月的平均随访期间，25例（28%）患者出现房颤复发。房颤复发的单变量预测因子包括以下几个因素：房颤病程长短，左心房前后径和123I-MIBG 的WR值，其中只有WR值是房颤复发的多变量预测因子（风险比=1.6，95%CI：1.004～1.125，P=0.037）。他们认为，交感神经系统的过度激活可能是房颤复发的机制之一，去神经支配的表现为H/M值降低，WR值增加。所以WR值越高，房颤的复发几率越低。故123I-MIBG 的WR值可以作为房颤消融术后复发的独立预测因子[27]。

4 皮下神经活动

人体皮肤活检的组织学证据表明，在动静脉吻合、立毛肌和小动脉中存在丰富的交感神经[28]。有学者假设通过皮下植入电极可以记录神经活动，且皮下神经活动（Subcutaneous nerve activity，SCNA）与星状神经节神经活动（SGNA）有关（直接记录SGNA需要开胸手术，创伤大，难以记录人类的SGNA），由此可以用来估计心脏交感神经张力，最终以实验犬为对象证实了该假设[29-30]。随后的实验证明，在评估心肌梗死后的实验犬心脏交感神经张力方面，SCNA 比HRV 更加准确[31]。研究者认为，HRV 衡量的是RR 间期之间的差异，故仅适用于窦性心律及具有少量异位搏动的患者，约20%～30%的心肌梗死后高危患者由于频繁的心律失常，不宜行HRV分析。

5 表皮交感神经活动

虽然表皮交感神经活动（Skin sympathetic nerve activity，SKNA）可以被用来评估交感神经的张力变化，但仍须将电极植入皮下，无法避免有创操作，因此需要一种完全无创的方法直接记录皮肤交感神经活动。Robinson 等[29]在2015年通过记录实验犬上胸壁皮肤表面的神经活动发现，整合的皮肤交感神经活动 （integrated SKNA，iSKNA ）与整合的星状神经节活动（integrated SGNA，iSGNA）之间呈正相关（平均r值=0.877，95%CI：0.732～1.000，P＜0.05）,且iSKNA 与心率亦呈正相关（平均r值=0.837，95%CI：0.752～0.923，P＜0.05），由此证明，可以通过表皮记录到交感神经电活动，有利于开展人类心脏交感神经张力相关的临床研究。随后，Shen 等[32]实施了第一个以人类为试验对象的研究，通过胸壁上的ECG 电极和开胸手术后放置在左心房心外膜脂肪垫上的临时电极，同步记录了心脏固有神经活动（ICNA）和SKNA。陈鹏生团队发现了一种方法可以无创且同步记录SKNA 和ECG 变化，这种方法被称为neuECG，他们成功记录了56 个人类的neuECG 信号，这种信号被低通滤过（0.5～150 Hz）后生成普通ECG 信号，而高通滤过（≥200 Hz）后则显示表皮神经电活动，这种方法可以被用来评估心脏交感神经张力[33-34]。也就是说，直接记录SKNA的变化，是一种无创评估心脏交感神经活动较好的方式，而且由于皮肤没有副交感神经分布，所以SKNA 可以特异性反映交感神经张力。

SKNA 不仅可以反映交感神经的活动，还与房颤发生相关。Uradu 等[35]记录了11例患者的SKNA和ECG，包括3例房性心动过速和8例房颤的患者，发现在房颤发作前10 s 的平均表皮交感神经电活动（average SKNA，aSKNA）为（1.34±0.07）μV，房颤终止后10 s 为（1.31±0.07）μV，两者均显著高于窦性心律[（1.04±0.07）μV，P＜0.0001]。这项研究说明，SKNA 的增加与房颤的发作和终止相关，SKNA 可以作为研究房颤发病机制重要的无创手段之一。

6 神经递质检测

在人体血浆中存在的最重要的儿茶酚胺是去甲肾上腺素和肾上腺素，两者均反映交感神经的活动。去甲肾上腺素通过胞吐作用从交感神经末梢释放，一小部分到达全身循环[36]。因此，在测量静脉血浆中去甲肾上腺素浓度时，其反映全身的交感神经活动。Anderson 等[37]在2017年首次进行了手术麻醉前血浆中儿茶酚胺浓度测定与术后发生房颤关系的研究，从324例术前接受冠状动脉旁路移植术和（或）主动脉瓣手术的患者中获取血样，从而评估儿茶酚胺类物质的浓度，其中74例患者发生了术后房颤。他们发现，术前患者血浆中去甲肾上腺素浓度越高，术后房颤的发生率越大，即血浆去甲肾上腺素浓度是术后房颤的独立预测因子。

总体来说，评估心脏自主神经的方式有很多种，每种方法各有其利弊，适用对象并不完全相同。通过这些手段的检测，可以直接或间接反映房颤的发生和发展。例如DC、H/M值、WR值、血浆去甲肾上腺素浓度等均对射频消融术后房颤复发有一定的预测作用，H/M值还可以预测房颤进展。但是对于HRV 的参数，包括pNN50、rMSSD、LF/HF 等，目前资料不支持作为房颤患者心脏自主神经功能评价的手段，更不能作为射频消融术后房颤复发的独立预测因子。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突