中医药治疗特发性肺纤维化研究进展

谢 纬 刘 玉 李亚清 侯雪楠 邱幸莹

特发性肺纤维化(简称IPF)是一种病因不明的慢性进行性纤维化间质性肺炎，病变局限于肺脏，好发于中老年男性，主要表现为进行性加重的呼吸困难，伴限制性通气功能障碍和气体交换障碍，导致低氧血症甚至呼吸衰竭，预后差，肺组织学及胸部高分辨CT表现为普通型间质性肺炎(UIP)为特征的一种慢性间质性肺疾病，主要表现为弥漫性肺泡炎、肺泡单位结构紊乱和肺纤维化[1]。临床可见进行性呼吸困难和低氧血症，常有咳嗽、咳痰、气喘、乏力等症状。在各种形式的间质性肺病中，特发性肺纤维化作为最常见的特发性间质性肺炎，特发性肺纤维化因其独特的不良预后和对传统疗法无反应性而受到多关注[2]。对于特发性肺纤维化至今尚无肯定显著有效的治疗药物[1]，中医药在特发性肺纤维化的治疗上具有自成一体的理论体系和独特的治疗优势，在改善症状、提高生活质量、减轻病情等方面取得了较好的疗效，现综述如下。

1.病名归属

特发性肺纤维化因起病隐匿，以干咳、进行性呼吸困难、活动后明显为主要症状，发病多在中年及以上，男性多于女性，为肺系疾病之疑难重症[1]。特发性肺纤维化与中医无直接对应的病名，近代医家结合有关症状体征及疾病特点，将其归于“肺痿”“肺痹”“咳嗽”“喘证”“肺胀”等范畴，而多从“肺痹”“肺痿”论述。《金匮要略?肺痿肺痈咳嗽上气病》云：“寸口脉数，其人咳，口中反有浊唾涎沫者……为肺痿之病”；《素问·痹论》曰：“肺痹者，烦满，喘而呕”，可见其表现与中医的“肺痿”“肺痹”相类似，现代各医家也大多将特发性肺纤维化与“肺痿”“肺痹”相关联。

1.1 肺痹 《黄帝内经》中最早出现“肺痹”病名。《素问·痹论》中指出:“风寒湿三气杂至，合而为痹也”，“皮痹不已，复感于邪，内舍于肺”，“肺痹者，烦满喘而呕……淫气喘息，痹聚在肺”；《素问·玉机真脏论》曰:“风寒客于人……弗治，病入舍于肺，名曰肺痹，发咳上气。”认为肺痹是由外感风寒湿邪，邪气久留而致皮痹发展而来。王玉光等[3]认为指出特发性肺间质纤维化则与“肺痹”中本脏自痹相当。

1.2 肺痿 《金匮要略》最早提出“肺痿”病名，《金匮要略·肺痿肺痈咳嗽上气病》：“热在上焦者，因咳而为肺痿”“寸口脉数，其人咳，口中反有浊唾涎沫者……为肺痿之病”，提出本病因邪热伤阴或误治而重亡津液导致肺阴亏损，肺主气布津行血的功能失调，津液失于敷布，血流滞涩于络，痰瘀壅滞不充，络虚不荣，导致肺叶痿弱不用。晁恩祥[4]认为肺痿由于各种原因导致“肺热叶焦”迁延而致肺叶萎废不用，肺脏萎缩为基本病理特征，以“咳喘垂涎”为主要临床表现的慢性虚损性难治病，与各种肺纤维化相关，临床上应遵循肺痿论治。

2.病因病机

现代医学对本病的病因及发病机制尚不十分明确，关于特发性肺纤维化的病因病机各家观点不一，但多着眼于本虚标实。屈毓敏[5]总结晁恩祥经验认为特发性肺纤维化总由肺虚，津气大伤，失于濡养，病位在肺，久病肺虚及肾，金不生水，肾气不足，气不生津，肺失濡养，日久累及血分，气阴亏虚，瘀血阻滞，发为肺间质纤维化。肺虚血瘀贯穿整个病程各期。徐江红[6]总结刘亚娴经验认为肺为娇脏，易感受外邪，易伤阴耗气，尤以肺气受损多见。肺气损伤，气化不行，致血瘀痰浊阻于肺络，肺的宣肃功能失调。本病责于正气不足，痰瘀壅塞闭阻肺络。姜良铎等[7]认为本病病机急性加重期以痰热阴亏为主，缓解期以肺肾脾亏虚为主。肺肾气虚是肺纤维化发病的内因，病机主要是痰瘀伏络、肺络受阻、肺气失宣、气机失调。早期以痰瘀阻络、肺气亏虚为主；日久耗气伤津，出现喘憋，动则加重等症状，加之外感六淫的刺激，则发展为由肺气虚→痰瘀阻络→肾气不足的病理过程。刘创等[8]提出特发性肺纤维化“肺虚络瘀”病机，“肺虚”以肺阴亏虚为本，络虚不荣为枢；“络瘀”以痰瘀伏络为本，痰热毒瘀互结为要。刘晓艳[9]认为特发性肺纤维化病机以肾气虚为本，痰瘀阻络为标，本虚以肾气虚为主，晚期伴有阳虚，标实指痰浊、瘀血、热毒；并将特发性肺纤维化分为三期：肺纤维化早期为正虚邪袭、痰浊、热毒伤肺，肺失宣降，其治疗以祛邪为主、兼以补肾；中期正虚痰瘀互结，其治疗在补肾同时，兼以化痰通络；末期肺肾亏虚、肾不纳气，治疗要重点放在补肾固肾。吕凌等[10]认为“母病及子”，脾气亏虚不能散精于肺，致使肺燥津枯而成肺痿。另外脾气运化失常，聚液为痰，痰饮蕴肺，阻塞气道，又发咳喘痰多之症。王培等[11]提出特发性肺纤维化病位在肺，其发生、发展与肾虚血瘀密切相关。肺脏虚损而致津气严重耗伤，导致肺叶枯萎，布散津液不畅，形成以痰浊、热毒、血瘀为标。而肾乃“五脏阴阳之本”，能够资助、促进以及协调全身脏腑的阴阳；又主先天之精，为人体生命之本原。若肾虚无力推动精气运行，气血不畅，瘀血内停，气机逆乱易致咳逆喘息。柴立民等[12]提出“肺络微型癥瘕”理论，认为肺络病变既可由外受毒邪(未知抗原导致的特异性免疫反应)引起，亦可由内生毒邪(氧代谢产物、蛋白水解酶等)所致，毒损肺络，络脉瘀阻，最终皆可致虚、痰、瘀、毒互结，形成“肺络微型癥瘕”病理结局。

综上各位医家观点，本病多从肺脾肾的气阴虚弱之本与痰瘀络阻之标相互作用，相互影响，致耗气伤津，水液输布失常，肺中津血不足，最终诱发特发性肺纤维化。

3.辨证论治

3.1 辨证分型 武维屏[13]认为本病病机当于本虚标实中求之，肺脾肾气虚、阴虚或气阴两虚、阴阳两虚为本虚，痰浊(痰饮及痰热)、瘀血为标实，提出临床可分为三期六候，三期即夹感发作期、慢性迁延期、重证多变期，六候：气虚风寒犯肺候，方选止嗽散合玉屏风散加减；阴虚燥热伤肺候，方选清燥救肺汤或桑杏汤加减；气阴两虚痰喘候，方用金水六君煎加减；气阴两虚瘀喘候，方用保肺汤加减；阳虚水泛候，方选真武汤合补肺汤化裁；阴阳两虚候，方用参蛤散合右归饮加减。孟磊等[14]主张从瘀论治特发性肺纤维化，并将患者分为寒邪闭肺型、痰热遏肺型、痰浊壅肺型、心肺气虚型、气阴两亏型、脾肾阳虚型、肺肾两虚型、阴阳两虚型，再根据不同症型佐以散寒宣肺、清泄痰热、化痰降逆、补益心肺、益气养阴、温阳利水、补肺纳肾、回阳救逆。徐江红[15]总结刘亚娴经验认为特发性肺纤维化的病机为正气不足，痰瘀壅塞闭阻肺络，提出“降、化、行”的治疗原则，治疗以华盖散和金水六君煎加减宣降肺气，化痰行瘀。石岩等[16]按易感体质将特发性肺纤维化患者分为阴虚型、气虚型、阳热型、血瘀型、痰湿型，在养阴通络法基础上结合体质辨证论治。晁恩祥[4]认为特发性肺纤维化以肺虚血瘀贯穿整个病程各期，治疗以调理肺肾，益气活血，宣肺平喘为法，以太子参、麦门冬、五味子、枸杞子、山茱萸为主方，随证加减。

3.2 单方研究 孙增涛等[17]认为特发性肺纤维化因虚致病，因虚致瘀，本虚标实，虚实夹杂。气虚血瘀为基本病机并贯穿疾病始终，基本治则为益气活血散结。口服肺通口服液(黄芪、党参、北沙参、丹参、当归、川芎等)，发现肺通口服液能改善特发性肺纤维化患者临床症状，治疗组反应良好，有效率达69.2%，综合疗效中改善率达92.31%，与对照组(泼尼松)无明显差异。可通过对炎症和免疫反应、损伤、修复和纤维化等多环节、多靶点发挥作用，对纤维化的关键因子TGF-β1的作用尤为明显。闫蔷薇等[18]通过文献筛选出活血化瘀方类作为干预措施，采用循证医学的方法，与激素治疗特发性肺纤维化的临床随机对照试验(RCT)进行对比，对活血化瘀方治疗特发性肺纤维化的有效性及安全性进行客观评价，结果显示活血化瘀方治疗特发性肺纤维化的总体疗效较单纯使用激素差别有统计学意义(P<0.05)，活血化瘀方在改善临床症状、提高PaO2、提高肺功能(TLC、DLCO)、改善呼吸困难(SGFQ评分)方面有一定优势。张伟等[19]通过使用清金益肺汤(炙麻黄9g，炒白果12g，炒杏仁12g，桔梗12g，川贝12g，浙贝12g，黄芩12g，川芎12g，栀子12g，桑白皮12g，知母12g，瓜蒌30g，金银花30g，清半夏9g，丹参18g，蒲公英30g，蜈蚣2条，生甘草6g)治疗痰热蕴肺型特发性肺纤维化大鼠，发现清金益肺汤可降低VEGFmRNA及PDGF表达，从而降低毛细血管通透性，使肺动静脉扩张，改善血管重塑。洪素兰[20]从虚论治，将特发性肺纤维化患者病机归为肺萎，使用千金苇茎汤(韦根30g，生薏苡仁30g，冬瓜仁30g，桃仁10g，桑白皮10g，地骨皮10g，橘红10g，生甘草6g)治疗，同时在疾病早期和中晚期分别注重养阴化痰或泻热化痰，对特发性肺纤维化患者具有显著疗效。张桂才[21]等通过临床观察和动物实验发现虎芪活血煎(虎杖、生黄芪、丹参、川芎、当归、陈皮、甘草等)可通过对TGF-β1mRNA及其蛋白表达的抑制，使肺部胶原的沉积减少，明显改善特发性肺纤维化患者的症状。

3.3 单药治疗 在特发性肺纤维化的单药研究中，单味中药及其有效成分治疗可发挥显著的药理作用，其中黄芪、冬虫夏草、丹参、苦参、灯盏、细辛、姜黄、昆布、银杏叶、雷公藤、雪莲、五味子、枇杷叶、川芎、水蛭、三七、甘草等单药均有研究[22，23]。

3.3.1 黄芪：黄芪具有补气升阳、益卫固表、利水消肿等功效，其中有黄芪多糖、黄芪甲苷和黄芪总黄酮等活性成分。徐昌君等[24]通过黄芪总黄酮干预博莱霉素致肺纤维化小鼠模型，发现黄芪总黄酮通过抑制IPF miRNA-21表达，增强smad7对smad信号抑制作用，阻止上皮细胞间质转分化(EMT)的发生而具有治疗肺纤维化作用。黄霂晗等[25]通过黄芪甲苷干预博来霉素诱导肺纤维化小鼠模型，观察小鼠肺组织内羟脯氨酸的含量，免疫组化染色法检测小鼠肺组织α-SMA的表达，免疫蛋白印记法检测小鼠肺组织α-SMA、COL1、COL3的表达，结果显示黄芪甲苷组内的羟脯氨酸含量降低(P<0.05)，肺组织内α-SMA、COL1、COL3的表达减少，发现其作用机制可能与α-SMA、COL1、COL3的表达下调，减少了成纤维细胞的形成和胶原蛋白的沉积有关。

3.3.2 冬虫夏草：冬虫夏草具有保肺益肾、补精髓、止血化痰、调节免疫、抗过敏、抗衰老之功效。王少杰等[26]通过博莱霉素致肺纤维化小鼠模型用人工冬虫夏草菌液灌胃，结果显示虫草菌液干预组小鼠肺系数明显下降，肺泡炎、纤维化程度均有改善；肺组织HYP含量下降；BALF中TGF-β1、IL-4含量明显下降，其作用机制可能是通过抑制TGF-β1在肺组织中的表达，并调整Ⅰ型/Ⅱ型细胞因子平衡。许惠娟等[27]通过观察人工冬虫夏草菌液对博莱霉素诱导的大鼠肺纤维化模型，能够减轻肺组织肺泡炎，降低BALF中肿瘤坏死因子α(TNF-α)、丙二醛(MDA)含量，提高谷胱甘肽(GSH)、超氧化物歧化酶(SOD)含量，下调肺组织诱导型一氧化氮合酶iNOS蛋白表达水平、减少脂质过氧化物的释放而达到抗氧化作用。

3.3.3 甘草：甘草具有补脾益气、清热解毒、祛痰止咳、缓急止痛、调和诸药等功效。其含有多种化学成分，包括甘草酸及甘草甙等。甘草酸有效化学成分为甘草酸二铵，具有抗炎、免疫调节、抗氧化、影响内源性类固醇激素和保护细胞膜结构等广泛的药理学作用。殷宗宝[28]通过实验，甘草酸可以促进大鼠肺组织分泌TNF-α，抑制IL-4、TGF-β1的生成，具有较强的抗肺纤维化作用，其机制可能为减少TGF-β1蛋白表达，增加TNF-α，合成并促进其分泌，降低IL-4的表达，使肺纤维化过程中失衡Th细胞因子亚型重新平衡，从而减少前纤维组织形成因子及胶原、细胞外基质的合成。

3.3.4 三七：三七具有消瘀止血、通利肺部血脉、祛瘀生气等作用，其中三七总皂苷(PNS)是三七的主要生物活性成分，包括人参皂苷Rb1、Rg1、Rg2，黄酮苷，黄酮等有效成分，具有抗氧化作用，能够清除氧自由基，保护内源性抗氧化酶活性，减少白细胞释放氧自由基等。周平等[29]发现三七总皂苷可阻断TGF-β1使油酸所致大鼠肺纤维化的病变速度减慢，减轻肺血管壁通透性肺水肿，降低肺组织轻脯胺酸含量及TGF-β1的表达，肺组织炎性反应和肺损伤，抑制肺纤维细胞增殖。孙晓芳等[30]认为三七总皂苷可通过提高肺组织蛋白酶K，降低肺纤维化小鼠血清中Ⅲ-C、Ⅳ-C型胶原、层粘连蛋白(LN)和透明质酸(HA)的含量，降低肺纤维化小鼠肺组织HYP的含量，减轻肺组织胶原的增生，从而治疗肺纤维化的作用。

3.3.5 青蒿：青蒿具有清透虚热、凉血除蒸、解暑、截疟等功效，近年来研究青蒿素及其衍生物对呼吸系统疾病有强大的药理作用。许光兰等[31]发现青蒿琥酯可通过降低纤维化大鼠BALF液中TGF-β1和TNF-α含量，下调肺组织中TGF-β1和HYP表达，从而缓解肺泡炎，减轻肺纤维化程度。王保兰等[32]通过实验证实双氢青蒿素可以抑制纤维化大鼠肺组织炎症因子聚集，成纤维细胞增生及胶原蛋白沉积，而且对肺纤维化大鼠肺组织中CTGF、ERK1/2、pERK1/2蛋白和ERK1、ERK2、coll(a2)基因的表达量低于对照组，说明双氢青蒿素对CTGF、ERK基因及蛋白的表达具有一定的抑制作用。

4.其他治疗

4.1 针灸疗法 采用针灸刺激人体特定穴位可起到活血化瘀、调和气血的作用，对特发性肺纤维化的治疗有一定疗效。李戎等[33]在使用糖皮质激素的基础上联合针灸(针刺少商、商阳；艾灸肺俞、膏肓俞)，发现针灸联合激素能显著改善特发性肺纤维化患者的肺功能，但改善呼吸困难症状及影像学改变与单纯激素组比较差异不明显。徐慧卿[34]通过观察针灸(刺血少商、商阳穴；针刺太渊、膻中、气海、定喘穴；艾灸双侧肺俞、膏肓俞、四花穴、肾俞)联合中药及激素治疗特发性肺纤维化发现，针药并用能显著改善肺功能，促进肺泡肺间质炎症吸收，减轻纤维化程度，改善临床症状，拮抗长期使用激素对身体造成的危害，远期疗效显著。

4.2 埋线疗法 穴位埋线是对针刺手法的延伸和改进，通过药线、针具在穴位中产生的生理物理作用及生物化学变化，将特定能量和中药通过经络传入体内，达到治疗疾病的目的，有平衡阴阳、协调脏腑、调和气血、疏通经络、补虚泻实的治疗作用。李海刚[35]通过西药乙酰半胱氨酸泡腾片联合埋线(取膻中、大椎、定喘、足三里、风门、脾俞、肺俞、肾俞)治疗特发性肺纤维化，调节脏腑，并根据患者的症状，随证治之，咳嗽加孔最穴，喘息加鱼际穴，肺虚加膈俞穴，痰多加丰隆穴，肾虚加关元穴，脾虚加阴陵泉穴，血瘀加血海穴，发现埋线可明显改善各期特发性肺纤维化患者临床症状，增强肺功能，提高生活质量。王艳梅等[36]使用糖皮质激素联合埋线(肺腧、膏肓、肾腧、脾腧、足三里、丰隆、气海、内关、膈腧、胆腧、定喘))治疗气滞血瘀型特发性肺纤维化患者，发现埋线有效提高患者生活质量，控制病情进展，改善肺功能及动脉氧分压，减少急性发作次数，且操作方便，毒副作用少。

5.小结

现代医学对特发性肺纤维化的发病机制尚未明确和肯定有效的治疗药物。随着祖国医学对特发性肺纤维化病因病机、理法方药的深入研究，运用中医药治疗特发性肺纤维化获得一定的疗效，实验研究也取得了显著进展。大多数医家均认为本病当属本虚标实，脏腑亏虚、正气不足为本，痰、瘀、毒为其病理产物，但各医家对其病因病机认识存在一定差异。针对特发性肺纤维化治疗上仍强调辨证论治，但在复方制剂、专方专药、单药、针灸、埋线等方面均一定程度改善患者肺功能，减轻肺纤维化水平，提高患者生活质量。中医药在治疗特发性肺纤维化相对西医有一定优势，但仍需进一步提高急性加重期的疗效，并且规范中医病名、病因病机及处方用药。目前中医药对特发性肺纤维化的认识存在较大差异，没有统一的诊断和治疗标准，没有中医对本病的专家共识，缺乏中医证的动物模型等。在对疾病的进一步探索中，应秉承辨证论治的基本原则，进行病证结合的中医动物实验模型的探索与尝试，制定统一的疗效标准，评价中药疗效，确定统一中医病名，规范诊断、辨证分型及治疗标准。利用中医药多角度多靶点多途径治疗方法，不断规范诊疗标准，形成一套有中医药特色，疗效显著的中医药综合诊疗方案。