中医药防治糖尿病心肌病进展∗

王贞贞 赵泉霖 宋亚一 姬 翔 董 峰

（1.山东中医药大学，山东 济南 250014；2.山东中医药大学附属医院，山东 济南 250014）

糖尿病心肌病（DCM）是发生于糖尿病患者，不能用高血压性心脏病、冠状动脉粥样硬化性心脏病及其他心脏病变来解释的心肌疾病。DCM的发病机制十分复杂，涉及胰岛素代谢信号异常、葡萄糖毒性、氧化应激、钙处理受损、肾素-血管紧张素-醛固酮系统的不适当激活等［1］。DCM可引起心脏微血管病变、心肌代谢紊乱和心肌纤维化，导致左心室肥厚、舒张和收缩功能障碍，最终发展为心力衰竭［2］。近几年对于相关信号通路的研究成为热点，主要集中在NF-E2相关因子2（Nrf2）、核因子激活的B细胞-κ轻链增强（NF-κB）、丝裂原活化蛋白酶（MAPK）、c-Jun氨基末端激酶（JNK）、Wnt/β-catenin等信号通路的研究，目前仍缺乏治疗DCM的特效药，中医药在DCM的治疗上体现出了良好的临床效果，现就中医药治疗DCM进行综述。

1 DCM的病因病机及治疗原则

中医古文献中并无DCM的记载，根据其症状、体征，当归属于中医学“消渴病”并发“胸痹”“心痛病”等范畴。古代医家多从阴虚内热的角度来论述消渴病的病因病机。消渴日久，可并发多种疾病。DCM作为消渴病的并发症之一，其病因病机较为复杂，“毒瘀蕴结，毒损心络”则导致DCM的发生，治疗上多以益气滋阴、解毒活血为治法［3］，近10年文献研究提出益气养阴、健脾补肾、祛痰活血等治法［4］。现代许多医家认为，“气虚血瘀”在消渴病的发病过程中占据重要地位，消渴病可并发多种疾病，“气虚血瘀”贯穿疾病始终，故治疗上也应重视补气、活血化瘀药物的使用［5-6］。崔金涛教授认为，气阴两虚、脉络瘀滞、本虚标实是本病的病因病机，临床上以益气养阴为治疗大法，用自拟方五参口服液取得良好的治疗效果［7］。王澎澎等为了观察益气养阴活血方治疗早期DCM的临床疗效，选取80例DCM患者，进行随机分组对照试验，结果证实益气养阴活血方具有降糖、调脂、改善心室舒张功能、改善中医证候疗效的作用［8］。冯兴中教授善用驱毒补虚的方法治疗消渴病及其并发症，认为消渴病病机的发展是一个动态过程，但气虚化毒贯穿疾病始终，虚主要为气虚，毒是指湿热毒、浊毒及糖毒，冯教授常用玉屏风散、五苓散、冯氏四妙加减，结合中药的现代药理学研究成果，加入相应中药以达到良好的治疗效果［9-11］。苏丽清等从“久病入络”的理论探讨DCM的病因病机，认为心肌微血管病变是DCM发生发展的重要病理机制之一，微血管病变是“久病入络”的重要病理基础，在治疗上主张通和血络以改善心肌灌注损伤，选用虫类等通络之品［12］。

总之，DCM的病理因素不外气、血、痰、瘀等，各种因素又互为影响，终致气虚、血瘀、痰凝、气滞等的形成，在治疗上主张因人而异，在整体观念的指导下辨证施治，进而充分发挥中医中药的优势。

2 中医药治疗DCM的进展

2.1 中药单药及其提取物

2.1.1 黄芪 性微温，味甘，归肺、脾经，具有补气升阳、固表止汗、利水消肿、生津养血、行滞通痹、托毒排脓、敛疮生肌的功效，含有黄酮、皂苷、多糖等多种活性成分，现代药理学研究显示黄芪及其有效成分具有免疫调节、纠正心肌糖脂代谢紊乱，抑制氧化应激损伤、减轻炎症反应，抑制心肌细胞凋亡、改善心肌微血管病变的作用［13-16］。有研究表明黄芪甲苷具有降血糖、降血脂、改善胰岛素抵抗、抑制炎症反应与氧化应激等作用［17］。另有研究显示黄芪甲苷可以明显改善链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠的心肌肥厚、减轻心肌损伤，其可能的机制是黄芪甲苷使AMPK活化增加，进而抑制mTOR通路的激活，最终减轻了心肌肥厚的程度［18］。

2.1.2 葛根 葛根是豆科植物野葛的干燥根，具有生津止渴、升阳止泻的功效，其化学成分主要有4类：异黄酮类、三萜类、香豆素类、生物碱类。研究表明葛根具有扩张冠状动脉、减少心肌耗氧量的作用，广泛用于治疗糖尿病及其并发症［19］。数据分析显示葛根素具有降低血糖、调脂、抗氧化应激、减轻炎性反应和改善胰岛素抵抗的作用，并可以通过调节相关蛋白及基因的表达预防和延缓糖尿病并发症的发生发展［20］。马伟斌等进行动物实验，运用免疫组化法检测葡萄糖调节蛋白78（Grp78）及Grp94蛋白表达变化，进而探讨内质网应激在DCM的作用及葛根素的干预作用，结果提示，内质网应激蛋白Grp78、Grp94的过强表达可能参与了DCM的进展，葛根素通过降低心肌细胞内质网Grp78的过强表达，达到保护心肌的作用［21］。

2.1.3 丹参 性苦，微寒，归心、肝经，具有活血祛瘀、凉血消痈的作用。其主要包含脂溶性和水溶性两种成分，分别是丹参酮和丹酚酸。网络药理学研究表明，丹参酮ⅡA对血管、血流具有双重调节作用，它通过作用于相应的靶点及信号通路，改善心肌的氧化应激损伤，抑制心肌细胞凋亡，起到对心肌的保护作用［22-23］。赵芳等为了探讨丹参多酚酸盐对DCM保护作用及其可能机制，选取40只健康雄性大鼠，进行随机分组对照实验，结果显示糖尿病组凋亡心肌细胞数增多，丹参多酚酸盐治疗组凋亡心肌细胞数减少，并且高剂量丹参多酚酸盐在改善射血分数、减少细胞凋亡方面的作用更加明显，这表明丹参多酚酸盐可有效改善心功能［24］。

2.1.4 当归 性温，甘、辛，归心、肝、脾经，具有补血调经、活血止痛、润肠通便的作用。其化学成分主要包括阿魏酸、挥发油类、多糖类等，其中阿魏酸钠属于有机酸类，现代药理学研究表明阿魏酸具有保护心肌、、抗血小板聚集、抗炎等的作用［25-27］。齐敏友等的动物实验研究证明氧化应激和纤维化参与了2型糖尿病小鼠心肌病变的过程，阿魏酸通过抗氧化作用，抑制TGF-β1蛋白表达，减少Ⅲ型胶原蛋白沉积，进而起到对心肌的保护作用［28］。郭凤祥等研究表明，阿魏酸钠注射液配合基础用药及胰岛素皮下注射，可以有效降低DCM患者血糖、血脂，改善心脏功能［29］。

2.2 中药复方

刘军彤等以黄芪、红参为君药的中药复方益糖康（黄芪、黄精、丹参、黄连、红参、五味子、生地黄、葛根）进行动物实验研究，结果表明益糖康可有效改善DCM模型大鼠的心室重构，抑制心脏功能的减退［30］。杜安业观察80例DCM心衰患者，使用黄芪保心汤（黄芪、麦冬、党参、茯苓、丹参、当归、鳖甲、连翘、桂枝、五味子），黄芪保心汤组患者左心室射血分数、血清NT-proBNP水平、C反应蛋白（CRP）、糖化血红蛋白（HbA1C）、游离脂肪酸（FFA）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽氧化酶（GSH-Px）等指标的变化明显优于基础治疗组［31］。黄芪保心汤组能够在常规抗心衰及降糖治疗的基础上更有效地改善患者DCM的病情，其作用机制主要涉及减轻氧化应激损伤、调节血脂代谢紊乱、抑制炎症反应进而抑制心肌病变的发生发展。陈亚红等通过整合网络药理学和生物信息学方法，对丹参饮治疗DCM的分子作用机制展开研究，结果发现丹参饮通过丹参素、丹参新酮、橙花醇等多个化学成分共同作用于EGFR蛋白，进而激活PI3K-Akt、MAPK、Wnt、NF-κB、AMPK等多条信号通路，达到抗氧化应激和抗炎作用［32］。刘军彤等又通过蛋白免疫印迹法（Western blotting）检测DCM大鼠心肌心型脂肪酸结合蛋白3（FABP3）、过氧化物酶体增殖激活受体γ（PPARγ）蛋白表达水平，来探讨补中益气汤加减对DCM的保护作用及机制，该实验显示补中益气汤加减可有效改善DCM大鼠的心室重构、抑制心脏功能减退，并对PPARγ，FABP3蛋白表达具有调节作用，可能与其抑制氧化应激、抑制细胞凋亡等作用有关［33］。

2.3 中成药

董丽、杨思进等用蛭龙活血通瘀胶囊（黄芪、水蛭、地龙、大血藤、桂枝等）对60例DCM心功能不全患者分组治疗，结果显示，与对照组比较，治疗组的血糖、血脂指标均降低，心功能明显改善，说明蛭龙活血通瘀胶囊能够改善DCM患者心功能，更好地控制血糖血脂，提高患者的生活质量［34］。有动物实验观察复方丹参滴丸对2型糖尿病大鼠心肌组织炎症和氧化应激反应的影响，结果显示复方丹参滴丸组与模型组相比，大鼠血清中血清超敏C反应蛋白（hs-CRP）及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平降低，结果与模型组比较，复方丹参滴丸组大鼠血清hs-CRP、TNF-α降低，心肌组织中丙二醛（MDA）含量降低，超氧化物歧化酶（SOD）活性有所恢复，这表明复方丹参滴丸具有保护心肌组织，抗炎、抗氧化应激的作用［35］。施慧等进行动物、细胞实验，观察丹蛭降糖胶囊干预糖尿病心肌损伤的作用，结果显示丹蛭降糖胶囊可有效减轻DCM大鼠心肌损伤，其可能的机制是抑制高糖诱导TLR4/MyD88/NF-κB信号通路过度表达［36］。

2.4 针灸治疗

大量临床及实验报道证实，针灸治疗可明显降低血糖、改善脂代谢紊乱、减轻胰岛素抵抗及减轻糖尿病各种并发症［37］。肖凤英等为了观察电针内关穴对DCM大鼠线粒体通透性转运孔（MPTP）及其机理的影响，选取30只雄性Wistar大鼠进行随机分组对照实验，结果发现，治疗组MPTP开放检测吸光值及Ca2+转运检测吸光值明显降低，膜电位Rh123荧光值明显提高，说明电针内关穴治疗糖尿病心肌病有显著疗效［38］。在1项纳入88例DCM患者的临床研究中显示，针灸联合中药能有效改善心功能、血流动力学指标，进而起到保护心肌组织的作用［39］。满园春的研究表明，针刺可使DCM大鼠血清脂联素（APN）的表达水平显著增高，进而起到防治DCM的作用［40］。王朝辉等的动物实验研究表明，针刺治疗后的DCM大鼠，其心肌受损程度较对照组减轻，其机制为针刺可降低TNF-α的表达水平，改善心肌纤维组织结构，进而发挥治疗DCM的作用［41］。

2.5 穴位埋线治疗

穴位埋线疗法是一种同时具备针刺、穴位注射的新型穴位刺激复合疗法，具有持续时间长、治疗频率低的特点。临床研究表明胰俞、脾俞、三阴交常作为穴位埋线的主穴，可减轻胰岛素抵抗，进而降低糖尿病患者血脂、血糖水平［42］。王一茗等的动物实验研究表明穴位埋线对糖尿病大鼠再灌注损伤心肌具有保护作用，其可能的机制为穴位埋线促进心肌内质网应激相关蛋白葡萄糖调节蛋白78（GRP78）、自噬相关蛋白（Beclin-1）水平升高，维持内质网正常功能，适度调节自噬活性、抗凋亡等，进而达到对心肌的保护作用［43］。另有研究表明穴位埋线可提高心肌细胞凋亡抑制蛋白Bcl-2的含量，减轻心衰心室重构，从而达到抑制心肌细胞凋亡的作用［44］。

2.6 穴位贴敷、耳穴压豆治疗

穴位贴敷是将药物敷于体表穴位，属于经皮给药方式，药物有效成分通过皮肤吸收进入皮下组织和血液，进而达到一定的治疗作用［45］。耳穴压豆是通过刺激耳部穴位，达到调节机体阴阳平衡、防治疾病的目的。乐赀等选取86例糖尿病患者进行随机对照实验，结果显示耳穴压豆联合穴位贴敷治疗组患者总有效率为93.00%，显著优于对照组的79.10%，这表明耳穴压豆联合穴位贴敷治疗可有效控制血糖［46］。大量的临床研究表明，在饮食运动控制的基础上，耳穴压豆联合诸如中药浴足抑或艾灸治疗，能够有效改善2型糖尿病人群的血糖、血脂水平，提高患者生活质量［47-49］。大量临床观察表明穴位贴敷通过疏通经络气血、调整机体阴阳平衡对心血管系统疾病起到一定的治疗作用［50-51］。田桂春等为了观察穴位贴敷的治疗效果，选取76例心力衰竭患者，进行随机分组对照实验，比较两组心功能水平，结果显示，治疗组总有效率89.50%，对照组为71.10%，治疗组6 min步行试验的改善效果明显高于对照组，两组比较差异有统计学意义，说明中药穴位贴敷辅助治疗心力衰竭的疗效肯定［52］。

3 结语

综上，DCM发病率呈上升趋势，国内外对其研究亦是热点，在中医学辨证论治及整体观念的理论指导下，近年的中医药临床试验研究取得一定的成效，中医学对DCM的认识也逐步完善。中医证候是疾病的外在反映，患者的自我舒适度是评估疾病好转程度的一个重要指标，目前治疗DCM的西药主要是以降糖药物为基础，同时使用β受体阻断剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）、他汀类调脂药物、曲美他嗪等药物对症治疗，西药的临床效果值得肯定，但其副作用较多，患者的依从性较差。而中医药在改善DCM患者不适症状、提高患者生活质量方面显出独有的优势，现代药理学及临床试验研究表明，某些中药、成药、中药复方以及针灸、穴位埋线、穴位贴敷、耳穴压豆等既能降血糖，又能对心血管起到一定的保护作用，充分展现了中医学的博大精深。同时，应当清楚地认识到，中医药治疗DCM的研究仍停留于基础研究阶段，病因病机尚未完全明确，缺乏系统的中医治疗标准，循证医学证据体系尚需完善。因此，后续研究应加大研究的广度和深度，明确其发病机制，完善中医诊疗标准，同时运用循证医学理念探讨中医药防治DCM的临床疗效，进而为临床治疗提供科学依据。