氯胺酮诱导中枢神经/泌尿系统损伤的中药治疗机制研究进展

袁 源，李晓东，王乾兴

(1.遵义医科大学 细胞生物学教研室，贵州 遵义 563099；2.广州华佑戒毒医院有限公司，广东 广州 510800)

氯胺酮是一种临床上常用的麻醉药品，具有安全性高、副作用小等优点[1-2]。随着麻醉药品的不断更新换代以及社会经济的快速发展，社会上出现了类似氯胺酮成分的“娱乐性”药物且活跃在人们的视线中，其滥用导致的毒副作用(如认知功能障碍、精神病、膀胱炎症、泌尿系统损害等)也逐渐被人们重视[3-5,13]。氯胺酮滥用所致的中枢神经损伤以及泌尿系统损伤(ketamine-associated urinary dysfunction，KAUD)是较为常见的毒理反应之一[6-7]，但其发病机制尚未明确。氯胺酮滥用导致的机体病态，涉及到相关细胞的异常增殖或死亡，再经过时间积累最终形成不可逆的损伤。凋亡(apoptosis)、自噬(utophagy)是细胞程序性细胞死亡(PCD)的两种主要方式[8]。有报道显示，凋亡与自噬在特定的条件下是可以相互促进或相互拮抗的[9]，它们之间的相互作用状态对于氯胺酮诱导的损伤机制来说有着重要意义。目前，临床治疗还没有一个准确、成熟的方案，多以西药结合手术治疗为主，受到手术创伤性大、副作用多、西药疗效不显著现象的困扰[9]。祖国传统中医药学历史悠久，通过辨证施治和中医方剂配伍规律在清热解毒、利湿排毒、活血祛瘀、滋阴补肾、抗菌消炎获得满意的临床治疗效果。本课题临床研究结果再次显示中药在治疗泌尿系症状具有良好治疗作用。但是，如何从复杂中药成分中确定并提取有效成分是其一个难点[10]。为此，本文通过对目前中药与氯胺酮诱导的中枢神经/泌尿系统损伤的相关文献进行系统分析和综合，以了解其主要症状、治疗方法和可能的病理机制，为临床治疗手段的选择和新药开发提供新的方向与策略。

1 氯胺酮相关性中枢神经/泌尿系统损伤的认识

氯胺酮(ketamine)是一种N-甲基-D-门冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid,NMDA)受体拮抗剂，首次合成于上世纪60年代。氯胺酮有左旋和右旋两种异构体，商业用途产品多为混合物，其中左旋具有麻醉效果，右旋具有兴奋和导致心律失常的副作用，且右旋的表达强度是左旋的3～4倍[11]。由于其具有镇静镇痛、对呼吸抑制作用轻微、可兴奋心血管系统等优势，广泛应用于临床麻醉[12]。氯胺酮属于一种短时性分离的麻醉剂，除具有治疗慢性神经疼痛的效果外还具有致幻效果。据Hoskins等[13]报道，早在1967年就发现其被当作一种“娱乐性”药物使用，俗称为K粉，在全球传播广泛，已经成为常见毒品之一。这种氯胺酮滥用主要引起中枢神经/泌尿系统损伤，带来极大的社会和家庭负担，因此也成为关注的一个热点问题。

1.1 氯胺酮相关性中枢神经系统损伤 氯胺酮作用神经受体机制涉及之广，如NMDA受体、阿片类受体、单胺类受体和乙酰胆碱受体等。动物实验发现，单次或连续腹腔注射不同剂量的氯胺酮，均可导致小鼠出现类似精神分裂症的症状，且剂量越大反应越明显[14]。Copeland等[15]研究发现，患有精神分裂症的病人在给予氯胺酮后，其病状会加重。证明了氯胺酮可对精神、神经系统造成损伤[16-17]。氯胺酮滥用的不良反应与剂量相关，使用量越大其毒副作用就越明显，一次大剂量使用、长期小剂量使用或是短时间反复使用均能导致神经毒性。神经毒性为全身性的不良反应，中枢神经系统主要表现为梦幻、躁动、乱语等；呼吸系统主要表现为呼吸抑制、支气管痉挛、哮喘等；消化系统主要表现为恶心、呕吐、腹痛、胃出血等；循环系统主要表现为心率增快、血压上升[16]。

神经生物学研究显示，在神经传导中NMDA和谷氨酸能神经元对疼痛感觉的传递发挥着重要的作用，而氯胺酮对NMDA受体和谷氨酸受体都具有拮抗作用[18-19]，从而阻断疼痛感觉的传递，当NMDA和谷氨酸能神经元减少到一定水平时，将引发神经毒性[20]。此外，还有相关实验结果显示，通过腹腔连续低剂量注射氯胺酮可增强神经细胞中自噬相关基因(Autophagy associated gene,ATG)的表达水平，促进细胞发生自噬行为[21-22]，自噬的增强也是对氯胺酮神经毒性的一种应激反应。这也暗示了氯胺酮可能通过提高自噬水平来促进神经的损伤。当氯胺酮通过拮抗谷氨酸受体使得游离谷氨酸增多时，就能进一步抑制GABA神经元和突触传递，同时释放脑源性神经营养因子(Brain-derived neurotrophic factor，BDNF)，作用于酪氨酸激酶受体B(Tyrosine kinase receptor B，TrkB)，激活TrkB-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(Mammalian target of Rapamycin，mTOR)信号表达通路，反过来抑制自噬相关蛋白的表达，进而触发神经细胞凋亡。动物实验显示[16,23]，氯胺酮导致的神经毒性的病理状态主要表现为神经元空泡样变性、轴突退行性变和区域性脑细胞非正常死亡，对学习记忆功能有一定影响。造成这种自噬水平变化的原因还不清楚，可能与氯胺酮使用时间长短及剂量有关。因此，氯胺酮滥用者会出现幻觉、过度兴奋、认知障碍、呕吐、不能自控且伴有暴力行为等一系列精神障碍症状。目前氯胺酮对神经损伤方面的机理尚未完全清楚，还需要进一步研究探讨。

1.2 氯胺酮相关性泌尿系统损伤 KAUD在2007年被香港学者首次提出[24]，其患者主要临床表现有尿频、尿急、尿痛以及尿血等症状，严重者甚至会出现膀胱疼痛。患者使用氯胺酮的剂量与频率与其病情的严重程度有直接关系[25]。目前国内外学者就其相关的病例做了许多分析[26-30]，结果表明，在其毒副作用中KAUD占比较大，患者通常为20～30岁的年青人，且女性患者较男性患者多；由于吸食途径的不同其生物利用度也有所差异，氯胺酮经过肝脏代谢后，大多数以水溶性代谢物随尿液排出体外[31-32]。目前氯胺酮通过什么途径导致泌尿系统损伤的机制尚不明确，公认的发病机制有直接损伤、神经损伤、炎症反应、微循环损伤、自身免疫损伤等[33-34]，具体是氯胺酮及代谢物的损伤还是经血运输后作用于泌尿系统还需进一步的证据支撑。

2 中药治疗氯胺酮相关性神经/泌尿系统损伤的作用及可能机制

中药(Traditional Chinese medicine ,TCM)即“传统中医”或“传统中医药”，是我国古代人民以中医药理论为指导在长期生活、医疗实践中的总结结果，具有预防、治疗、保健等不同功效。中药根据来源、药用位置、炮制方式等不同分为多种类别(如清热解毒类、活血化瘀类、行气类、消食类等)，针对复杂疾病更有不同配伍方式，可谓是博大精深。但中药具有成分复杂、有效成分难以提取、个人差异较大等特点，在应用方面有所限制。目前，我国对中药事业的开发利用不断加大力度，其应用于临床的案例越来越多，应用范围也在逐渐扩大。近年来关于中药应用于氯胺酮所致中枢神经/泌尿系统损伤的研究也在逐渐增多。

2.1 中药治疗氯胺酮相关性神经损伤的作用及可能机制 神经性疾病是继心血管疾病和恶性肿瘤后的第三大影响人类生存质量的疾病。据报道[35-37]，氯胺酮滥用能引起不同程度的中枢神经性损伤，如神经细胞异常凋亡、大脑皮层受损、认知学习记忆能力下降等，给患者带来诸多困扰。中药主要通过以下两个方面来治疗神经损伤。

2.1.1 调节神经细胞内质网应激状态、抑制细胞凋亡 内质网(Endoplasmic reticulum,ER)是细胞内蛋白质合成、修饰、折叠的主要场所，同时也参与了钙离子的储存、物质代谢以及自噬小泡形成等重要的生理、病理过程[38]。当内质网受到内源或外源性刺激时(如Ca2+失衡、缺血、缺氧、氧化还原稳态破坏、蛋白质变异等)，内质网内的蛋白质正常折叠功能紊乱，进而导致内质网应激(Endoplasmic reticulum stress，ERS)，调节细胞内ERS状态是人体防御疾病的重要方法之一。有研究发现[39]，10mmol/L牛磺酸可抑制缺氧诱导的ERS所致体外培养的原代神经元细胞凋亡。其机制是通过抑制ERS相关蛋白促进活化转录因子6(Activating transcription factor 6，ATF6)表达和肌醇需酶1(Inositol requiring enzyme 1，IREl)磷酸化，减少ERS特异转录因子C/EBP同源蛋白(C/EBP homologous protein，CHOP)的表达量，最终抑制由Caspase-12介导的神经细胞凋亡[40]。此外，还有研究发现荔枝提取物[41]、人参皂苷Rb1(GinsenosideRb1)[42]以及大麻素(Annabidiol，CBD)[43]也能起到抑制神经细胞发生内质网应激，保护神经细胞的作用。尤其是人参皂苷Rb1可与内质网应激抑制剂4-苯丁酸(4-PAB)发挥作用，同时可以通过GSK3β途径来抑制高糖诱导的神经细胞内质网应激[44]；而大麻素可以通过抑制内质网应激发挥对脂多糖/IFN?诱导的少突胶质前体细胞的保护作用[43]。

2.1.2 抑制神经炎症改善神经性疾病 神经性疾病是发生于中枢神经系统、周围神经系统、植物神经系统的，表现为感觉、运动、意识以及植物神经功能障碍的疾病。近年来，随着全球人口老龄化和人均寿命的延长，以神经退行性疾病(Neurodegenerative disease)为首的神经性疾病已经成为了社会和家庭的重大负担[42]。而神经炎症被认为是神经退行性疾病的关键发病机制[46-48]。因此，对神经元细胞的保护也是防治神经性疾病，以及促进膀胱神经恢复的一个重要方式。在中医文化中将大部分的神经性疾病称为“神志病”，其发生过程是一个复杂的炎症级联反应。包括多种细胞因子的表达；细胞信号途径的激活；炎症的激活与发展；胶质细胞的活化、改变与迁移，进而影响整个神经元结构和功能。因此，中医药多以整体综合调理的方式进行。对于“神志病”而言，治疗其病多以“补虚”“通瘀”“豁痰”为主症调治。现代生物学表述为以阻断小胶质细胞的活化、减少炎症因子的释放来发挥治疗神经炎症的作用[49]。例如：① 补虚类中药：葛根[50]、灵芝[51]、人参[52]、黄芪[53]、五味子[54]等；② 通瘀类中药：三七[55]、去氢丹参新酮[56]、绿原酸[57]、异钩藤碱[58]、小豆蔻明[59]、雷公藤[60]等；③ 豁痰类中药：羟基积雪草苷[61]、青藤碱[62]、粉防己碱[63]、瓜子金皂苷己[64]、柚皮素[65]、川皮苷[66]、天麻苷元[67]等。

2.2 中药治疗氯胺酮相关性泌尿系统损伤的作用及可能机制 泌尿系统损伤从临床角度上又分为肾损伤、输尿管损伤、膀胱损伤和尿道损伤。其病因复杂，可能由生活习惯、工作环境以及一些病理性病变造成，对人们的日常生活带来不同程度的困扰。而氯胺酮诱导相关性泌尿系统损伤自2007年进入人们的视野中，持续热度，且机制复杂尚未明确。据报道，中医药在治疗泌尿系统损伤症状上取得明显效果，其机制分析如下。

2.2.1 通过抑制免疫反应改善泌尿系统损伤 有研究者认为，泌尿系损伤症状与氯胺酮代谢物的毒性刺激反应或是自身免疫反应所致的非特异性间质性炎症有关[33-34]。因此，寻找开发安全无毒副作用的免疫抑制剂是医疗领域的一个难点。而中药作为免疫抑制剂具有耐药性低、毒副作用少，且具有抗菌消炎、抗病毒、调节免疫功能等优点，成为了近年来开发免疫抑制剂的热点。常见中药抑制免疫作用的机制有：①对细胞免疫和体液免疫进行不同程度的抑制的中药，如清热解毒类：蒲公英、大黄、穿心莲、大青叶；祛风除湿药类：柴胡、麻黄、蝉蜕、苍耳、桂枝、细辛；毒性攻坚类：雷公藤、喜树、蝮蛇、砒石、蟾酥；活血化瘀类，丹参、川穹、桃赤芍、仁、红花等[68]；②抑制免疫细胞转化以及多种细胞因子表达的中药，如雷公藤[69-70]、青蒿素类衍生物[71]；③诱导细胞凋亡的中药，如青藤碱(INO)[72]；④调节内环境稳态的中药，如皂苷类[73]。

2.2.2 通过抑制感染改善泌尿系统损伤 泌尿系统损伤其中的一个现象就是泌尿系统出现由感染引起的炎症反应，严重者将会导致肾脏衰竭。就氯胺酮诱导的泌尿系统损伤来说，导致此结果的原因是多重的，机制是不明确的。而中药在抗菌抗炎方面有许多成就，可做到对症下药，以减轻炎症反应或减缓病情发展。经研究发现，中西医结合治疗泌尿性感染的疗效高于单个使用中药或西药[74-77]。具有抑制感染的中药品种多、成分复杂，需依据患者的症状合理配伍使用。用于泌尿系统感染的单味中药有：泽泻、茯苓、丹皮、滑石、金银花、蒲公英、车前子、黄芩、半夏、生地、柴胡、石韦、党参、扁蓄、山茱萸肉、山药、鱼腥草、甘草等[74]；药方有：清淋丸(大黄、车前子、黄柏等中药组成)[75]、八正散(车前子、滑石、木桶、瞿麦、炙甘草、蔚蓄、生大黄、土茯苓、鱼腥草、生山栀)[76]、五苓散[77]等。其机理主要是依照中医理论认为泌尿系统感染为虚实夹杂之证，所以以清热通淋利湿为主导结合西药抗生素使用，达到标本齐治的效果[78]。

2.2.3 通过调节自噬改善泌尿系统损伤 自噬是一种机体细胞在受到外界刺激(如饥饿、缺氧、病原体入侵等)的情况下，依赖于溶酶体进行自我降解，保证自我生存、更新代谢的连续动态过程，其过程受到ATG的精密调控[79]。自噬在各真核细胞中都具有高度的保守性，根据底物进入溶酶体的不同途径将其分为三大类，分别是微自噬(Icroautophagy)、巨自噬(Acroautophagy)和分子伴侣介导的自噬(Haperone-mediated autophagy，CMA)，而且这三个途径并非是独立的，在激活自噬的过程中，三者彼此调节处于一个动态平衡，以保证细胞受到严密的调控[80]。细胞自噬具有广泛的生物学意义。正常情况下，自噬水平较低，以清除一些衰老的细胞器和蛋白；当受到外界刺激时(如饥饿、缺血缺氧、物理损伤、感染等)，自噬水平增强，以降解多余及受损细胞器，回收自身非必需成分，为其提供更新代谢的原料，恢复细胞稳态保证其功能的正常运行，起到保护性自噬作用；当细胞受损严重超负荷时，自噬将引发细胞程序性死亡，以免影响其他正常细胞[81]。它与多种疾病或现象相关，如人类的衰老、神经性疾病、个体发育、以及肿瘤细胞的生长等。特别在肿瘤细胞生长方面，它可为其提供养分，促其进一步生长繁殖。可见细胞自噬是一把双刃剑，与人体健康有着不可分离的密切关联[82]。据报道，中药对自噬有着不同的药理作用，可用来治疗癌症、神经系统、心脑血管、肝损伤、肾损伤等疾病[83]，其机制根据药材的不同而有所差异。以单味药材为例，熊果酸可以通过刺激内质网增加钙离子的释放，从而激活AMPK细胞信号通路，诱导自噬发生[84]；牡荆素[85]、木犀草素[86]、白藜芦醇[87]可通过增强自噬相关蛋白Beclin1与LC3-Ⅱ的表达水平，增强自噬水平；人参皂苷通过下调AMPK和GSK-3B的表达活性，阻止细胞发生细胞自噬[88]；花青素通过抑制Ⅰ型PI3K/Akt/mTOR通路诱导自噬发生[89]。这些常见用于调节自噬治疗疾病的单味中药，再加上配伍形成的各种复方药剂，使得中药在调节自噬而治疗疾病有了更多选择，已成为一个新的研究方向，使得探索合适中药处方用于治疗KUAD成为可能。

3 展望

随着中医药事业的不断发展，其在治疗临床疾病的应用越来越广泛，在某些疾病的治疗上甚至有着不可替代的疗效。虽说目前中医药的应用受到许多局限、面临诸多挑战，但其作用效果、副作用以及患者接受程度方面都是比较乐观的。通过中医药治疗氯胺酮诱导损伤机制的研究，不仅有利于深刻理解氯胺酮诱导损伤的机制，还可为临床治疗、修复受损组织提供有效方案。如何将我国传统医药应用到更多疾病、使其发挥出更好疗效，做到分析有效成分、控制使用剂量、合理配伍是关键。这不仅需要研究技术的跟进，更需要众多研究者的共同努力。