他汀类药物在肺癌治疗中的研究进展

董书勤 闵 黎 沈梦媛 黄韵旋 王 颖

肺癌是目前癌症中导致死亡的主要原因，据流病调查，肺癌是男性发病率最高的癌症，也是男性癌症死亡的主要原因。在女性中，肺癌是较发达国家癌症死亡的首要原因，在欠发达国家是第二大癌症死亡原因[1]。在临床上，肺癌分为两种亚型：小细胞肺癌(small cell lung carcinoma，SCLC)和非小细胞肺癌(Non small cell lung cancer，NSCLC)，NSCLC占肺癌诊断的绝大多数，估计约为85%[2]。尽管近几年在肺癌的诊断及治疗方面取得显著进步，但是肺癌患者生存情况仍然不容乐观。因此，我们需要探索新的疗法并优化目前的治疗方法以提高肺癌患者的生存率，改善他们的预后。

他汀类药物是一类通过作用于甲羟戊酸(mevalonic acid，MVA)途径发挥作用的降胆固醇药物，该类药物能抑制3-羟-3-甲戊二酸单酰辅酶A还原酶(3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase，HMG-CoAR)，HMG-CoA还原酶是MVA途径的限速酶[3]。他汀类药物是有效降胆固醇的药物，可以抑制胆固醇的合成，广泛用于预防和治疗心血管疾病。胆固醇是哺乳动物细胞膜的一个关键结构，许多胆固醇代谢产物参与了细胞增殖、膜完整性、细胞信号传导、蛋白质合成和细胞周期等过程，癌细胞往往表现出脂质代谢途径的改变，比如伴有过多的脂肪生成和胆固醇合成[4]。近些年来，越来越多的试验表明他汀类药物在体外和体内均具有抗肿瘤作用，该类药物在肺癌、乳腺癌、消化道肿瘤中都有抗癌作用，他汀类药物潜在的抗癌性能备受关注[5]。对于他汀类药在肺癌中的抗癌作用，研究者提出了不同的假说来解释他汀类药物在肺癌中的抗癌作用。以下对他汀类药物治疗肺癌的一些最新研究进行综述。

1.他汀类药物抗肺癌作用机制的研究进展

1.1 对细胞周期的影响 他汀类药物可通过多种途径调控细胞周期，其中MVA目前被认为是最重要的途径。MVA途径是一个高度保守的代谢途径，能够合成对细胞生长有重要作用的异戊二烯类化合物[6]。MVA途径的下游产物在维持细胞功能、细胞膜完整性、信号传导中起着关键作用，通过HMG-CoA抑制MVA途径是预防癌症发展的关键途径[7]。目前认为，表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)是癌细胞生长的关键介质，EGFR的激活引起酪氨酸残基的磷酸化，激活多种信号通路，包括RAS/RAF/MEK/ERK激酶通路，从而导致癌细胞的增殖[8]，MVA及其代谢下游产物的产生减少可能影响EGFR信号传导[9]。有研究表明他汀类药物可以抑制EGFR蛋白的表达、下调RAS/RAF/MEK/ERK途径的信号级联反应，从而使细胞增殖减少和凋亡增加[10]。

此外，Hippo信号通路是近年来发现的一个高度保守的蛋白激酶级联通路，可以调节细胞的增殖和分化，TAZ/YAP是该信号通路中重要的效应分子，它们与肿瘤的发生密切相关[11]。有研究发现，他汀类药物通过抑制MVA途径来抑制YAP和TAZ原癌基因的核定位，MVA途径会抑制香叶酰焦磷酸酯，使YAP和TAZ不能被激活，影响肿瘤细胞的增殖和凋亡[12]。

ATP柠檬酸裂解酶(ACLY)是促进脂肪酸合成的重要酶，它将细胞内的柠檬酸转化为乙酰辅酶A和草酰乙酸，从而将碳水化合物的代谢与脂肪酸的产生联系起来。已经发现抑制ACLY可以抑制肿瘤细胞的增殖并调节细胞的分化[13]。ACLY阳性表达与肺癌生存率低有关，而他汀类药物对ACLY抑制作用会降低EGFR表达，从而抑制肿瘤细胞的生长[14]。

此外，他汀类药物的抗增殖作用还可以通过阻断细胞周期从G1期向S期的转变来实现，由于处于细胞周期晚期G1和G2-M期的细胞对电离辐射诱导的细胞死亡更敏感，他汀类药物有可能使细胞对辐射增敏。它们的凋亡作用是通过耗尽香叶基香叶化蛋白，减少抗凋亡的Bcl-2的表达和增加促凋亡的Bax的表达来实现的[15]。洛伐他汀在A549和H358肺癌细胞中也被认为具有潜在的抗凋亡作用，Walther等人发现洛伐他汀通过诱导环氧合酶-2(COX-2)，激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)，导致细胞凋亡[16]。体外研究也表明辛伐他汀可诱导人肺癌细胞周期阻滞或凋亡[12]。

1.2 抑制炎性反应 恶性肿瘤的生长过程中伴随着炎症和组织重塑，炎症可能在肿瘤发生之前存在，肿瘤的进展依赖于炎症[17]。慢性炎症反复迁延可诱发癌变，甚至显著促进其进展。肿瘤微环境(tumor micro environment，TME)在肿瘤发生发展进程中起着核心作用，炎症是肿瘤微环境的重要组成部分，与肿瘤发生发展密切相关，以单核巨噬细胞、淋巴细胞和浆细胞等免疫细胞浸润、组织破坏、纤维化和血管生成为主要特征。TME产生大量的可溶性介质，干扰炎症和免疫反应，促进肿瘤的发展。炎症和癌症之间的密切联系反映在TME中的高IL-6水平上，TME通过调节癌症的生存、增殖、血管生成、侵袭和转移、代谢等特征来促进肿瘤的发展[18]。一些体外实验研究表明他汀类药物具有潜在的抗癌特性，包括抗炎、免疫调节和抗血管生成作用[19]。辛伐他汀已被证明通过下调IL-6减少炎症性乳腺癌模型中的癌细胞生长[20]。在肺癌模型中，观察到他汀类药物也可通过降低炎症反应抑制肿瘤细胞增殖[21]。

CRP是炎症标志物之一，CRP水平升高与癌症风险增加相关[22]。COPD越来越被认为是一种以肺部和全身炎症为特征的多系统疾病，COPD与肺癌风险增加独立相关，这可能与COPD发展过程中出现的炎症有关。他汀类药物通过抑制NF-κB/STAT3促炎途径来减轻肺和全身炎症，他汀类药物的抗炎功能可能有助于降低COPD患者的肺癌风险[23]。

1.3 降低肿瘤细胞的侵袭能力 近年来，越来越多的研究发现，上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)与肿瘤的发生发展有关，肿瘤细胞可经多种细胞因子、生长因子的作用发生上皮间质转化[24]。EMT是一个动态过程，该过程发生时上皮细胞失去极性，细胞间黏附能力下降，变成高迁徙和高度侵袭的间质细胞，表现为细胞表面上皮标志物E-cadherin、ZO-1下降，间质标志物Vimentin、Fibronectin上升[25]。抑制EMT激活已成为肿瘤治疗的重要靶点，p53基因是一个重要的肿瘤抑制基因,一项研究表明突变型p53可诱导H1650肺腺癌细胞发生EMT，并增强其侵袭能力，而辛伐他汀可恢复H1650和H1975肺腺癌细胞的上皮表型，降低其侵袭能力[26]。另一项研究中，Fan等的实验证明阿托伐他汀可部分抑制EMT过程，并抑制细胞迁移和肌动蛋白丝重塑[3]。

2.他汀类药物在肺癌中的临床应用

目前众多学者对他汀类药物在肺癌中的作用进行了一系列研究。虽然Gaber[27]等的研究认为他汀组并没有表现出生存优势(P>0.05)，可能是与这项回顾性研究纳入的样本量较少有关。更多的研究表明他汀类药物对肺癌患者是有益处的，一项研究从灾难性疾病患者数据库(RCIPD)中纳入1998年至2011年中12540例高脂血症合并肺癌的患者，其中6270例在肺癌诊断前规律使用他汀类药物时间超过3月，而6270例从未使用过他汀类药物，在对吸烟相关疾病(包括COPD、缺血性心脏病和中风)进行调整后，该研究认为他汀类药物的使用降低了高脂血症合并肺癌患者的死亡率(OR=0.91；95%CI：0.86～0.96；P<0.01)，并且发现在肺癌诊断前和肺癌诊断后使用他汀类药物都是有益的[28]。在高胆固醇血症的韩国男性中，尤其是在吸烟者中也得出了类似结论[29]，但上述研究的研究人群只包括血脂异常的肺癌患者，且未确定肺癌的亚型，因此具有一定的局限性。

有研究探讨了在不同组织学亚型肺癌患者中他汀类药物的使用与死亡率之间的关系，该研究使用SEER-Medicare链接数据库确定了2007年至2011年之间19974名肺癌患者，对诊断前后他汀类药物的使用情况进行了分析，该研究发现使用他汀类药物与鳞状细胞癌患者(HR=0.89，95%CI：0.82～0.96)和腺癌患者(HR=0.87，95%CI：0.82～0.94)的死亡风险降低相关，但在患有小细胞肺癌的人群中使用他汀类药物却没有降低患者的死亡风险。确诊肺癌后使用他汀类药与鳞状细胞癌患者(HR=0.68，95%CI：0.59～0.79)和腺癌患者(HR=0.78，95%CI：0.68～0.89)的存活时间延长有关[30]。

他汀类药物还可以改善晚期肺癌患者的生存率，一项包含5118名年龄大于65岁被诊断为第Ⅳ期NSCLC患者的研究表明，他汀类药物组的中位生存期为7个月，而非他汀类药物组的中位生存期为4个月(P<0.001)。在控制基线患者特征、癌症特征、分期治疗和化疗使用后，倾向性评分分析发现他汀类药物的使用与总体(HR：0.76，95% CI：0.73～0.79)和肺癌特异性生存率(HR:0.77，95%CI：0.73～0.81)的改善有关。该研究还进一步分析了特定他汀药物的类型与疗效的关系，发现较低效力的他汀类药物(氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀)与较高效力的他汀类药物(阿托伐他汀和瑞舒伐他汀)相比(分别为HR:0.92，95%CI:0.88～0.96和HR:0.91，95%CI:0.87～0.96)，使用较低效力的他汀类药物的患者中总体和肺癌特异性生存率稍高[31]。

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)是被批准用于治疗晚期NSCLC的新型有效药物，Hung等[32]的研究表明，EGFR-TKI联合使用他汀类药物可降低死亡风险(HR：0.58，95%CI：0.54～0.62，P<0.001)。他汀类药物已被证明在对化疗药物有耐药性的肺癌细胞系中发挥促凋亡作用，有研究使用人肺腺癌细胞株来比较辛伐他汀和吉非替尼的疗效，结果提示联合辛伐他汀能显著抑制EGFR耐药细胞的生长，而单独应用吉非替尼只能抑制EGFR敏感细胞的生长[33]。

3.总结与展望

肺癌是全球最常见、致死率最高的癌症之一，在过去的数年里肺癌的诊疗取得了许多进展。从单克隆抗体药物的使用、不断改进的手术方法以及对患者的早期诊断，研究者的重点一直放在制定有效、精确和个性化的治疗方案上。对于临床实践来说，能够将他汀类药物用于肺癌的非靶向治疗是一个能使患者获益的临床方案，目前有越来越多的证据支持他汀类药物作为抗肺癌药物的潜在价值。但目前的研究还是存在一些不足，比如不同的他汀类药物对特定亚型肺癌肿瘤发挥抗肿瘤作用的具体机制应该得到更好地阐明，而且目前的临床研究大多针对的是NSCLC，对其他类型的肺癌研究较少，需要更多研究探讨他汀类药物对各亚型肺癌的治疗效果。此外，我们仍需进行多中心的前瞻性研究来证实他汀类药物在肺癌不同阶段的疗效。但将他汀类药物用于肺癌仍是具有吸引力的领域，相信随着研究的不断深入，他汀类药物的抗肺癌机制会得到进一步阐明。