中医药维持治疗晚期非小细胞肺癌的研究现状及展望

李玉潇，张孝刚，胡帅航,张解玉，侯炜

(中国中医科学院广安门医院，北京 100053)

2006年《与慢性病面对面：癌症》中首次提出恶性肿瘤是一种“慢性、可控性疾病”[1]。同年，肿瘤被WHO划入慢性病的范畴，“实现长期带瘤生存”的概念逐渐被世界医学专家所认可，并为之不懈努力。

化疗作为恶性肿瘤的有效治疗措施之一，一直以来在肿瘤治疗过程中备受重视，但多个研究结果[2-4]提示，化疗时间的延长非但未能转化为生存优势，反而能促进毒副反应的发生，降低患者的生活质量。美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology，ASCO)建议，临床一线化疗周期数应控制在6以内。而在此之前的很长一段时间内，进行一线治疗4～6周期后达到最大缓解疗效及最佳病情控制的恶性肿瘤患者，后续治疗通常采用“观望并等待”的模式，即定期复查，出现疾病进展后再接受二线治疗[5]。

在临床实践中发现，患者在观察期极易因担心疾病进展而产生焦虑情绪，并且部分患者因疾病恶化导致没有机会接受二线治疗。正是基于这样的诊疗现状，肿瘤领域的“维持治疗”理念得以提出。近年来，作为一种新型治疗方式，维持治疗逐渐在临床过程中得到广泛认可和支持。

1 现代医学对维持治疗的认识

上世纪70年代，在借鉴结核病的治疗经验的基础上，St.Jude研究小组在治疗儿童急淋序贯方案的过程中首次提出“维持治疗”[6]。之后，维持治疗的概念首先在血液科肿瘤的治疗中得到验证，并取得了积极性成果，随后被引入到其他肿瘤的治疗范畴，尤其是在非小细胞肺癌(Nonsmall-cell Lung Cancer，NSCLC)的治疗中应用极其广泛。

维持治疗的理论基础来源于Goldie &Coldman假说[7]以及Day模型[8]。Goldie &Coldman假说主张非交叉药物的提早干预可使肿瘤细胞在耐药产生前得到最大程度的治疗。Day模型提出最有效药物或方案的巩固治疗可使疗效最大化。

目前较为公认的维持治疗的概念是：在先期有效诱导治疗达到最大肿瘤缓解疗效后，选择性的给予有效、低毒、方便的药物长期治疗至肿瘤进展或患者不能耐受。也可以被理解为一线治疗的延伸或是提早进行的二线治疗[9]。维持治疗方案通常包括两种：一种是连续性维持治疗(continuation maintenance therapy,CMT)，又称原药维持，指在标准一线化疗疗效达到疾病稳定(stable disease，SD)及以上后，继续应用之前治疗方案中的一种或多种药物(除铂类药物以外)；另一种是转换性维持治疗(switch maintenance therapy,SMT)，又称序贯治疗、换药维持或早二线化疗，指在标准一线化疗疗效达到SD及以上后，继续应用与原治疗药物无交叉耐药的另一种或几种药物[10]。

2 中医学对维持治疗的认识

中医药在我国已传承数千年之久，其临床疗效经过了实践的反复验证后得到切实的肯定。目前已被广泛地纳入于国内恶性肿瘤尤其是NSCLC患者的治疗方案之中。早期肿瘤患者应用中医治疗可以明显降低复发风险，进行放化疗的肿瘤患者配合中医药治疗可以有效减轻放化疗的副作用。基础情况较差的患者接受中医药治疗能够提高生存质量，缓解肿瘤带来的生存痛苦。

中医治疗恶性肿瘤的基本指导理念是“带瘤生存”，其目的不在于缩小肿瘤,而在于提高生存质量,延长生存期。临床上中晚期NSCLC患者在西医治疗的同时和后续阶段广泛地应用中药治疗(包括中药汤剂、注射剂和中成药)，实际上，笔者认为这种中医药配合性治疗或后续巩固性治疗即可称作中医的“维持治疗”。

中医药维持治疗恶性肿瘤过程中展现出的“因人制宜”的特色，与现代医学提出的“个性化治疗”不谋而合，体现了中医理念的先进性与前瞻性。并且，在辨证论治思维指导下的中医治疗具有多层次、多靶点的特征，是发挥中医特色、实现疗效最大化的前提和基础，而NSCLC以其庞大的患病人群基数，成为最能体现中医治疗恶性肿瘤特色的优势病种。

3 中医综合方案在NSCLC维持治疗中的应用

从2011年开始中医维持治疗与随访观察的临床报道日益增多，并且多数以前瞻性、随机分法入组，具有较强的可比性。在生存获益方面，中医药在提高中位生存期(MST)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)方面均表现出一定优势。

3.1 提高临床疗效

3.1.1 中药汤剂

复旦大学附属浦东肿瘤医院黄云胜[11]的临床试验探究了肺积方维持治疗对晚期NSCLC患者的PFS及生活质量的影响，将纳入的60例患者随机分为两组，治疗组(30例)口服中药汤剂肺积方，对照组(30例)随访观察，结果显示治疗组的PFS显著延长且两组数据有统计学差异(5.97个月vs4.5个月，P=0.025)。而且，接受中医药治疗的患者KPS评分稳定性更好(稳定率80%vs47%，P<0.05)。

江西中医药大学黄炳辉等[12]将一线化疗后病情稳定的晚期NSCLC分为对照组(42例)和观察组(43例)。对照组给予对症支持治疗，观察组给予扶正化毒方以及对症支持治疗，结果显示，观察组在生活质量、KPS评分及免疫功能方面均优于对照组(P<0.01)，观察组PFS优于对照组[(7.3±0.85)个月vs(4.5±1.08)个月，P<0.01]。

这些给患者应用特定中药组方进行维持治疗的试验大多以随访观察组为空白对照，一些研究在PFS、KPS评分、生活质量、免疫功能方面取得阳性结果，但未见获得OS数据的临床报道。

3.1.2 中成药

甘肃肿瘤医院席彩霞等[13]研究了鹤蟾片在晚期NSCLC维持治疗中的疗效。研究者随机将78例一线化疗后病情稳定的NSCLC患者分为治疗组(44例)和对照组(34例)，分别进行鹤蟾片维持治疗和随访观察。结果显示治疗组在延长患者PFS及生活质量的改善方面有显著优势(5.67个月vs 4.12个月，P=0.048)，主要不良事件为药物相关性便秘。

山东中医药大学李慧杰等[14]观察芪连扶正胶囊维持治疗进展期NSCLC的疗效，将64例入组患者随机分为两组，对照组(32例)对症给予西医最佳支持治疗(Best Supportive Care，BSC)，观察组(32例)在给予BSC的同时，加用芪连扶正胶囊，结果发现，芪连扶正胶囊显著延长患者PFS(5.4个月vs 4.1个月，P<0.05)，但在总生存期方面无优势(12.3个月vs 10.6个月，P>0.05)。

南京军区总医院刘志臻等[15]将30例一线化疗后病情稳定的中晚期NSCLC患者分为两组，其中一组(15例)予肺泰胶囊，另一组(15例)为空白对照，结果显示肺泰胶囊组相中位PFS显著延长(6.23个月vs 4.67个月，P=0.048)。并且肺泰胶囊组患者在临床症状和体力方面改善明显，差异有统计学意义(P<0.05)。

新疆维吾尔自治区肿瘤医院关荣等[16]观察了参一胶囊对NSCLC的维持治疗效果。纳入62例经紫杉醇联合顺铂的一线化疗方案治疗后维持期的NSCLC患者。随机给予培美曲塞(30例)和参一胶囊(32例)。2周期后，参一胶囊组组治疗总有效率及临床受益率均优于培美曲塞组(χ2=5.489 vsχ2=6.441，P<0.05)；并且参一胶囊组在生活质量、细胞免疫学指标方面的改善均优于培美曲塞组(P<0.05)；两组均未见明显不良反应。

以单一药物作为维持的临床试验中，对照组多为对症支持治疗或者空白对照，疗效指标主要为PFS和生活质量。而OS方面较少涉及。研究常见干预方式是中药汤剂和中成药。大多研究结果证明，中医药维持治疗在延长PFS方面优于观察或对症支持治疗。

3.2 维持治疗

3.2.1 中药维持治疗

上海中医药大学刘嘉湘[17]将304例Ⅲ/Ⅳ期非小细胞肺癌患者随机分为中医组和化疗组。研究结果显示：中医组的中位PFS相较化疗组明显延长(6个月vs3个月P<0.01)。中医药治疗组在病灶稳定率(67.83% vs 48.12%，P<0.01)方面明显优于化疗组，并且在 1、3、5年生存率和生活质量评分、免疫功能状况等方面体现出显著优势(P<0.05)。

上海龙华医院刘苓霜等[18]、姜怡等[19]、沈丽萍等[20]在多项研究分别对比了中医综合方案维持组(中药汤剂、中药静脉注射剂、穴位贴敷)(34例)和单药化疗维持组(培美曲塞、吉西他滨、紫杉醇)(35例)的疗效，结果显示，中医综合方案维持治疗组PFS较单药化疗维持组有明显统计学差异(12.43周vs10周，P=0.025)，中位OS相对延长(18.80个月vs16.73个月)，但差异无统计学意义(P=0.063)；中医综合方案维持治疗组疾病控制率和临床症状评分方面均优于单药化疗组[60.53%vs30.77%，P= 0.002；( 5.84±3.49)vs(9.36±3.85)，P=0. 000]。

湖南中医药大学刘伟等[21]将60例一线化疗后病情稳定的进展期NSCLC患者随机分为益肺败毒方维持治疗组(30例)和培美曲塞单药维持治疗组(30例)，结果发现两组PFS数据无统计学差异(12周vs16周，P>0.05)，研究者认为益肺败毒方维持治疗疗效在PFS方面不劣于培美曲塞。由于未能随访至终点事件，无有效OS数据可供分析。但在改善患者临床症候、提高生活质量、增强免疫功能等方面，益肺败毒方维持组显示出明显优势(P<0.05)。

北京中日友好医院李佩文[22]采用平肺方治疗109例小细胞肺癌患者，对照组40例用CBP、ADM、V-P16等联合化疗，结果显示，两组患者肿瘤大小无变化，但中药组在生存质量、减轻临床症状方面明显优于对照组。

中国中医科学院广安门医院林洪生等[23]的研究证实，联合中医药治疗可以使NSCLC患者中位生存期(10.92个月)较西医常规治疗(8.46个月)延长2.5个月，且中医药治疗能够提高患者1年、2年生存率(89.66%vs79.11%,65.52%vs46.84%，P均<0.05)。

在近年来开展的多药联合的中医综合方案与现代医学维持治疗对照的临床研究中，中医综合方案在PFS方面大多呈现出非劣效的研究结果，在OS方面未能得出阳性结果。但与此同时，中医药在提高患者生存之质量、减轻肿瘤负担等方面显示出明显的优势。

3.2.2 中西医结合维持治疗

中国中医科学院广安门医院李丛煌等[24]研究了中西医综合方案维持治疗与现代医学维持治疗对NSCLC患者生存期的影响。结果显示，中西医综合治疗在中位PFS方面，与现代医学维持治疗相比，两组数据具有统计学差异，(16.87个月vs 13.67个月，P=0.015)，且中西医结合治疗能够显著提高患者1年、2年生存率(68.8%vs52.9%，P<0.05；26.7%vs13.9%，P<0.05)，与此同时，该试验结果证实，中西医结合治疗可以明确改善患者体力状况，提高生活质量，缓解临床症状和减轻消化道反应。

加用中医治疗的中西医综合维持治疗方案在延长晚期NSCLC患者生存期方面显著优于单纯现代医学维持方案，并且在提高生存质量、缓解临床症状方面具有显著优势。

4 讨论

随着现代医学对于肿瘤认识的深入，针对肿瘤的治疗观念也实现了从“消除肿瘤”到“带瘤生存”的转变。在肿瘤患者逐渐延长的带瘤生存期内，如何保障患者的生活质量越来越成为大众所关注的治疗要点。传统中医药治疗正以其独具特色的疗效优势逐渐得到恶性肿瘤患者的认可。近年来国内各大临床研究机构开展了大量试验，既证实了中医药维持治疗在中晚期NSCLC患者稳定病情、改善症状、延长生存期及提高生活质量等方面均具有一定的优势作用；也为中医药肿瘤治疗的合理性和规范化提供了循证医学依据。

虽然中医学在NSCLC维持治疗中的模式及原则已初步建立，但仍存在许多有待探索及完善的地方：如研究纳入样本量及分中心数量较少；所得研究结果的循证等级尚待提高；中医治疗的干预方案繁多，实施方法各异，如何对研究结果进行有效评价尚未达成一致；目前的报道多以非劣效研究为主，中医药优势可能的体现方向还有待探索。所以，如何在规范化治疗原则指导下进行更高水平的中医肿瘤个体化、规范化治疗，形成与化学治疗、放射治疗、靶向治疗、免疫治疗等现代医学治疗模式互为补充的中医维持治疗模式，是当代中医研究者前进的主要方向。