中药联合免疫球蛋白治愈新型冠状病毒肺炎重症型1例临床报道※

张小飞,张彩萍,王耀勇

(山西省汾阳医院,山西 汾阳032200)

新型冠状病毒肺炎(corona virus disease 2019,COVID-19)具有传染性强、发病率高的特点,COVID-19患者体内炎症因子相互作用导致肺组织水肿、肺毛细血管渗漏,出现脓毒症并发症及急性呼吸窘迫综合征,甚至危及生命。除常规抗病毒治疗外,免疫治疗是研究热点。目前病毒性肺炎的免疫治疗主要采用糖皮质激素与免疫球蛋白[1]。本文介绍应用中西医结合方法治愈新型冠状病毒肺炎(COVID-19)重症型1例患者的临床疗效。

1 一般资料

患者,女,60岁。主诉:发热16 d,加重伴咳嗽2 d。现病史:患者2020年1月10日在武汉时出现全身酸痛、乏力、发热,体温37.3°C,精神、食欲差,口服感冒药物(用药不详)无好转。2020年1月21回到山西后,患者仍自觉全身酸痛、乏力,在当地诊所予以输液治疗3 d(用药不详),无好转。2020年1月24日晚,患者出现咳嗽、少痰、胸闷,伴有发热,体温38.6°C,就诊于当地人民医院,1月26日确诊为COVID-19后转入我院。流行病学史:2020年1月21日从武汉回到本地居住。既往史:高血压病病史6年,糖尿病病史5年。目前血压、血糖均控制在正常范围内。个人史:务农;否认吸烟史、饮酒史;无工业毒物、粉尘、放射性物质接触史;无冶游史。家族史:否认家族遗传性病史。

2020年1月26日血常规:白细胞9.81×109/L,血红蛋白144 g/L↓,血小板265×109/L,淋巴细胞绝对值1.23×109/L。血气分析(不吸氧):酸碱度7.457,氧分压54.3 mm Hg(1 mm Hg＝0.133 kPa),二氧化碳分压34.0 mm Hg,氧饱和度89.1%,乳酸1.00 mmol/L。离子系列:钙2.16 mmol/L,磷0.86 mmol/L,镁0.92 mmol/L,钾3.05 mmol/L,尿素2.90 mmol/L,肌酐52 umol/L。肝功能:谷丙转氨酶21.0 IU/L,谷草转氨酶30.0 IU/L,白蛋白41.9 g/L,前白蛋白(PA)119 mg/L↓,血糖15.39 mmol/L。血气分析(吸氧4～5 L/min):酸碱度7.48,二氧化碳分压34.20 mm Hg↓,氧分压83.00 mm Hg,氧饱和度97.00%,糖化血红蛋白7.6%;C-反应蛋白141.91 mg/L↑。血沉:62 mm/h。降钙素原0.048 ng/m L。D二聚体0.47 mg/L。2020年1月25日院外胸部CT:双肺多发斑片状毛玻璃影,以右下肺为重。

西医诊断:COVID-19(重症型);2型糖尿病;高血压病1级(高危)。

2 治疗方法

(1)基础干预 空气隔离,卧床休息,监测生命体征,吸氧(2 L/min)。

(2)抗病毒 重组人干扰素α2b(北京凯英科技有限公司,国药准字S20030030)雾化治疗,每次300万IU,每日2次;洛匹那韦利托那韦片(英国AbbVieltd,国药准字H20170213,0.2 g∶50 mg/片)口服,每次2片,每日2次。

(3)抗感染 盐酸莫西沙星氯化钠注射液(德国Bayer Schering Pharma AG,国药准字J20140110,250 mL/瓶),静脉滴注,每次250 mL,每日1次;注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠(辉瑞制药有限公司,国药准字H20020597,1.5 g/支)3 g加入0.9%氯化钠注射液100 mL中,静脉滴注,每8 h一次。

(4)中医药治疗 2020年1月27日中药处方:麦冬12 g,南沙参12 g,前胡12 g,浙贝母10 g,胆南星10 g,连翘10 g,金银花10 g,甘草片3 g,蒲公英15 g,知母6 g,瓜蒌12 g,焦神曲12 g,黄芩片10 g,百合12 g。颗粒剂,开水冲服。每日1剂,早晚饭后温服,3剂为1个疗程。

(5)免疫球蛋白 2020年1月29日开始加用免疫球蛋白(华兰生物股份有限公司,国药准字S10970032)静脉滴注,每次5 g,每日1次,治疗5 d。给予营养支持[BMI:22.5,营养风险筛查2002评分(NRS2002)评分＞3分,存在营养风险]:①给予糖尿病、高血压、高蛋白、优质蛋白饮食指导;②制订个体化糖尿病食谱:每日目标热量约1 900 kcal,三大产能营养素供能占比:蛋白质约17.4%,碳水化合物约56.4%,脂肪约26.2%。根据患者体温、病情调整食谱;③三餐前30 min口服乳清蛋白粉约7 g。水溶性维生素2 g,脂溶性维生素2 g,微量元素每日3 g,随餐口服。

(6)门冬胰岛素 给予门冬胰岛素[诺和诺德(中国)制药有限公司,国药准字S20133006]皮下注射,用量早晨6 U、中午10 U、晚上6 U,以血糖调节。

3 治疗后检查

2020年1月28日,胸部CT:双肺胸膜下多发斑片状毛玻璃影及实变影,边缘模糊,病灶内小叶间隔增粗,并可见增粗血管影,符合病毒性肺炎。与2020年1月25日相比变化不大。C-反应蛋白32.57 mg/L↑;血沉72 mm/h;降钙素原0.005 ng/m L。离子系列:镁0.89 mmol/L,磷0.66 mmol/L,钾3.05 mmol/L,钙2.08 mmol/L。血常规:白细胞6.81×109/L,淋巴细胞绝对值2.08×109/L。血气分析(吸氧4～5 L/min):酸碱度7.43,二氧化碳分压39.40 mm Hg,氧分压79.00 mm Hg↓。2020年1月30日,体温正常3 d,第1次咽拭子及痰核病毒核酸检测阴性。血常规:白细胞6.87×109/L,血红蛋白119 g/L,淋巴细胞绝对值2.11×109/L,C-反应蛋白40.41 mg/L。血气分析:酸碱度7.44,二氧化碳分压36.6 mm Hg,氧分压78 mm Hg,氧饱和度96.40%,血浆乳酸1.00 mmol/L。

2020年2月1日,第2次咽拭子及痰核酸检测阴性。

2020年2月4日,血常规:白细胞8.16×109/L,淋巴细胞绝对值2.14×109/L。血气分析:酸碱度7.41,二氧化碳分压44.70 mm Hg,氧分压91.00 mm Hg。C-反应蛋白:2.92 mg/L。

2020年2月7日,胸部CT:双肺胸膜下多发斑片状毛玻璃影及条索影,边缘尚清,密度变淡,病灶内小叶间隔增粗,并可见增粗血管影,部分支气管牵拉扩张,右侧斜裂牵拉、变形。符合病毒性肺炎消散期CT表现,2020年2月7日胸部CT影像(见图1 C、D)与2020年1月28日CT影像(见图1 A、B)比较,病变明显吸收。见图1(扫描题目右侧二维码查看图片)。

2020年2月9日,血常规:白细胞6.25×109/L,淋巴细胞绝对值2.48×109/L。离子系列:钾4.05 mmol/L,钠142 mmol/L,氯103 mmol/L,钙2.30 mmol/L,镁1.00 mmol/L,磷1.55 mmol/L,血糖5.44 mmol/L,尿素5.00 mmol/L,肌酐54μmol/L。肝功能:谷丙转氨酶13.0 IU/L,谷草转氨酶11.0 IU/L↓,白蛋白42.8 g/L,前白蛋白242 mg/L。血气分析(不吸氧):酸碱度7.41,二氧化碳分压44.70 mm Hg,氧分压91.00 mm Hg,氧饱和度97.0%,乳酸1.50 mmol/L。

4 治疗结果

患者于2020年1月30日症状好转,体温正常3 d,第1次咽拭子及痰核病毒酸检测阴性。2月4日血氧饱和度为95%左右(吸氧2 L/min),第2次咽拭子核酸检测阴性后,转入普通隔离区。患者无咳嗽、发热,血氧饱和度为93%左右(不吸氧),一般情况良好,双肺呼吸音清。患者符合出院参考标准:体温恢复正常3 d以上,呼吸道症状明显好转,肺部影像学显示肺部炎症明显吸收,连续2次呼吸道病原核酸检测阴性(采样时间至少间隔1 d)[2],于2020年2月11日解除隔离出院。

5 分析

对于COVID-19,目前尚缺乏有效的抗病毒药物和疫苗。我国发布的诊疗指南均有激素推荐用法[2],但临床把握尺度较难,且免疫增强剂的应用尚未有定论。如出现过度免疫,患者会进展为急性呼吸窘迫综合征、脓毒症休克等。判断机体所处的免疫反应状态,把握糖皮质激素或免疫球蛋白的应用时机及剂量成为重要的诊疗难点。

本例COVID-19患者给予抗感染、抗病毒治疗后,生化检查指标表明其免疫功能低下。糖皮质激素有强大的抗炎和调节免疫作用,可促进局部炎症吸收,提高治疗成功率,缩短患者住院时间,是临床常用的治疗病毒性肺炎的药物[3-5]。CHEN R C等[6]研究表明,在合适时机、计量恰当地使用激素,可减少重症急性呼吸综合征(SARS)患者病死率与住院天数,且不会引起其他相关并发症与呼吸道二次感染。HAN K等[7]对H1N1感染的研究表明,使用糖皮质激素后患者发展为重症感染或死亡的风险很高,与患者预后较差明显相关。WALTERS J A等[8]研究发现糖皮质激素的应用增加了发生高糖血症的风险。总之,糖皮质激素治疗病毒性肺炎有利有弊,其具体的应用时机、剂量和疗程需进一步研究。

免疫球蛋白含有多价抗原特效性IgG抗体,在防御感染和免疫调节中起着重要作用。有研究表明,免疫球蛋白通过阻断免疫球蛋白上的受体进行免疫调节,而这些受体与炎症反应的强度有关[9]。在SARS和H1N1流感流行期间,静脉注射免疫球蛋白可有效改善患者的症状[10-11]。有研究发现,在对重症流感后肺炎患者进行抗病毒治疗的同时给予免疫球蛋白治疗,治疗后患者的病毒载量比未用组显著降低[12]。

考虑到该患者有高血压、糖尿病等危险因素,且病情未发展到急性呼吸窘迫综合征的程度,临床治疗时未使用激素,同时患者氧合指数低,激素应用对于氧合功能的改善目前仍不明确。有研究发现,与对照组相比,激素治疗组患者的需氧量更大,这可能与激素治疗组患者症状更严重有关[13]。

本例患者采用免疫球蛋白治疗5 d后,患者病情出现好转,血糖、血压、氧合指数、体温均达到正常,咽拭子及痰核病毒酸检测转为阴性,表明在急性感染阶段,应用免疫球蛋白对降低病毒载量、缓解临床症状有一定的效果。但是国内外研究关于免疫球蛋白对感染性疾病的治疗作用尚有争议,其中原因可能与研究样本量大小、患者的免疫状态和药物的应用时机等方面有关。本研究是个案报道,免疫球蛋白通过提高中性粒细胞的吞噬和杀菌能力,对感染引起的免疫缺陷有调节作用,表现为促进淋巴细胞绝对值、前白蛋白的升高及患者预后的改善。但本结论还需后期临床试验及监测患者等 T 细胞亚群与Ig M、IgA、IgG的水平加以证实。

从《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第4版)》开始,强调要在COVID-19医疗救治工作中积极发挥中医药作用,加强中西医结合。COVID-19属于中医“疫病”范畴。《温疫论》指出:“疫者,感天地之疠气。”所谓“疠气”,又称“杂气”,均属于“疫毒”。根据其发病季节、症状表现、病情发展变化等,可知新型冠状病毒这种疫毒可外淫肺卫、肌腠,内蕴肺胃而为病,涉及毒、燥、湿、寒诸多因素。本例患者证属肺阴不足兼有痰热,用麦冬、南沙参、知母、百合养阴清热;前胡、浙贝母、胆南星、瓜蒌清热祛痰,减轻炎症渗出;黄芩、蒲公英、连翘、金银花清热解毒。

总之,COVID-19的免疫调节治疗是对传统治疗病毒性肺炎方案的补充,在降低患者病死率方面有重要意义。目前在COVID-19治疗中尚未有公认有效的免疫治疗方案,但临床应用糖皮质激素、人免疫球蛋白等有一定的治疗效果,对于条件有限的地市级医院,可能成为常规抗病毒治疗以外的重要的辅助治疗方案。机体免疫系统的干扰在COVID-19的发病过程中有重要作用,给予免疫调节药物可能会找到COVID-19的潜在治疗靶点,从而促进患者快速治愈,为控制疫情争取时间,从而提高COVID-19的治疗效果。