血栓前状态致复发性流产的中西医治疗研究进展

平昀鹭，赵小萱，冯晓玲，邹康西

(1.黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040；2.黑龙江中医药大学附属第一医院，黑龙江 哈尔滨 150040)

复发性流产(recurrent spontaneous abortion，RSA)是指育龄期女性与同一性伴侣发生在妊娠前20周的连续2次或更多次的妊娠物自然丢失。现有数据[1]表明，约15%的孕妇曾经历临床公认的偶发性自然流产，其中遭受连续2次妊娠丢失者占2%，连续3次及3次以上者占1%或更少，而其发病率尚有不断升高的趋势[2]。RSA的病因十分复杂，主要包括基因多态性、生殖道解剖结构异常、感染因素、内分泌异常、血栓性疾病因素、免疫紊乱等，且目前尚有一半以上RSA原因不明。近年来国内外学者发现复发性流产与血栓前状态联系紧密，一项早期研究证实约66%的URSA患者涉及遗传性或获得性止血功能异常问题，即血栓前状态(prethrombolic state，PTS)[3]。因此，孕前及妊娠早期改善血栓前状态对提升RSA患者成功妊娠率尤为关键。本文就中西医治疗血栓前状态RSA的理论依据及临床研究进展做一综述。

1 西医病理机制

妊娠期间，机体为减少在分娩胎盘剥离中形成血液丢失，各种调节机制均有所改变，凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅻ和血管性血友病因子显著升高，尤其凝血因子Ⅶ可升高10倍左右，使孕妇处于生理性高凝状态，而当母体因各种因素导致凝血、抗凝和纤溶系统功能失调，则表现出病理性的凝血功能异常增高和纤溶功能降低，即血栓前状态。据其病因不同，目前将PTS分为遗传性与获得性两大类。

1.1 遗传性易栓症

遗传性PTS由亚甲基四氢叶酸还原酶基因突变、活化蛋白C抵抗、凝血酶原基因突变(PT 20210A)、蛋白C和蛋白S缺乏、异常纤维蛋白原血症、高同型半胱氨酸血症等凝血、抗凝和纤溶相关的基因突变造成。在遗传性易栓症与RSA关系的研究中，Mert[4]等人对2 660例RSA患者进行系统回顾，其中1 259例患者存在与凝血功能相关的基因位点突变，如FV H1299R、凝血酶原G20210A、PAI-1 4G/5G和PAI-1 4G/4G等与正常妊娠女性之间存在显著统计学差异(P<0.01)。马水清[5]选取URSA患者57例及正常妊娠妇女50例进行研究，结果提示URSA患者PS、PC、AT-Ⅲ 缺陷及蛋白C抵抗 (APC-R)阳性的发生率均高于正常妊娠组，说明抗凝蛋白缺陷可能与URSA的发生有关。Patil等[6]报道了1例纤维蛋白原基因FGB第7号外显子中存在纯合子插入缺失的异常纤维蛋白原症患者，该患者有6次无法解释的反复流产史，接受血栓形成倾向检测时促凝血微粒(cell derived microparticles,cMPs)显著升高为5 211微粒/mL(正常值>2SD cut-off值：3 100微粒/mL)，说明血纤维蛋白原血症和微粒水平升高有助于子宫胎盘血栓形成，从而造成反复流产的发生。

1.2 获得性易栓症

获得性PTS主要指由抗磷脂综合征、获得性活化蛋白C抵抗(APCR)等引起的血液高凝状态，与RSA的发生密切相关。Santos[7]的荟萃分析显示抗磷脂抗体与RSA患者存在正相关(OR:0.279;95%CI:0.212～0.366)。周玉琦[8]等人的研究发现获得性APCR会增加约4.2倍流产风险, 而且抗磷脂抗体(APL)阳性患者中APCR发生率52.6%明显高于阴性者8.9%，说明非FVL获得性APCR和APL是妊娠丢失的高危因素, 而且 APL可能是获得性APCR的原因之一。PTS造成的高凝状态，可能使子宫胎盘部位血流动力学改变，微血栓形成，甚至造成绒毛梗塞及蜕膜血管纤维素样坏死，引起胚胎组织缺血缺氧，最终导致胎儿生长受限、胎死宫内、早产、先兆子痫、胎盘早剥等不良妊娠结局。

2 中医病因病机

2.1 肾虚为本，血瘀为标

复发性流产在中医学中并无确切病名，据其症状特点可归属“滑胎”“数堕胎”“胎动不安”等范畴。《女科百问》云：“阳施阴化，则有胎也，若血气和调，胎气乃成，若血气虚损，子藏为风冷所乘，致亏营卫，不能荫养其胎，故数堕也。”《妇人规》所载：“夫胎以阳生阴长，气行血随，营卫调和，则及期而产。若或滋养一有不利，则枝枯而果落，藤萎而花坠……凡妊娠之数见堕胎者，必以气脉亏损而然。”这些均指向肾虚导致的气血亏损是滑胎的关键所在。肾藏先天之精，主生殖，男女生育，多赖肾之作强，肾旺自能萌胎，肾虚则冲任不固，无力系胎，故使屡有堕胎；或肾精不足化生气血，冲任精血不旺，胎失濡养而致滑胎。因屡孕屡堕，胞络反复受损，加之母体素体本虚，肾阳虚损则鼓动无力，气血运行迟滞导致经脉瘀阻胞宫。王清任《医林改错》曰：“不知子宫内，先有瘀血占其地……血既不入胎胞，胎无血养，故小产”，强调胞中瘀血不去，有碍新血归经，妨碍新孕，认为血瘀是引起滑胎的关键因素。武颖等[9]对150例 RSA患者进行中医辨证分型，其中肾虚证48例，占32.0%，血瘀证52例，占34.7%。谷玥儒[10]将200例ACA阳性RSA患者纳入研究,聚类分析得出肾虚血瘀型162例(占比81.0%)。林雪菲[11]的Meta分析以肾虚血瘀型RSA患者为对象，纳入15篇相关文献，对1 029名RSA患者进行统计，得出肾虚血瘀型RSA多为ACA(+)及不明原因复发性流产的结论。综上，血栓前状态RSA患者多为肾虚与血瘀共存，肾虚为本、血瘀为标，肾虚血瘀是滑胎的基本病机。

2.2 肾虚血瘀证与血栓前状态的联系

根据西医病理分析，RSA血栓前状态与中医肾虚血瘀证高度一致。宏观而言，血栓前状态的病理基础是在凝血、抗凝血及纤溶系统的综合作用下引起血液凝固度的病理性增高；肾虚血瘀证是指血流动力学障碍、血液凝固性增高或纤溶性降低等致使血液呈现出“浓、黏、凝、聚”的特征[12]。可见，二者均表现为血液高凝状态。微观而言，血栓前状态下，全身或局部组织的微循环灌注量与其所需量难以平衡，导致该处缺血、缺氧与代谢障碍，进而引起诸多变化如组织局部变性坏死、器官功能衰竭，表现在RSA患者身上，即子宫胎盘微循环障碍，局部形成微血栓，造成胚胎缺氧缺血而发为流产[13-14]，这些病理变化同样与中医肾虚血瘀证相吻合，说明肾虚血瘀贯穿血栓前状态RSA患者的全过程。

3 中医传统治疗

针对以肾虚血瘀为主要病机的屡孕屡堕，临床以补肾固本、活血治标、顾护胎元为治疗大法。然而张景岳道:“保胎若待临期，恐无及也”，说明患者出现先兆流产症状后方才治理犹如亡羊补牢，妊娠结局欠佳。《素问·四气调神论篇》有言：“圣人不治已病治未病”，《格致余论》 也提出 : “与其求疗于有病之后 ,不若摄养于无疾之先。”是故复发性流产的治疗应起始于备孕阶段，孕前孕后分期论治，未病先防，既病防变。

3.1 孕前预培其损

“预培其损”理论最早明确提出于明代《景岳全书·妇人规》，其中曾载：“凡治堕胎者，必当查此养胎之源，而预培其损，保胎之法，无出于此”，可见“预培”则当先查明“其损”之由[15]。治疗RSA患者原则上应在其流产后复孕前，望闻问切四诊合参，依据已萌芽的先兆症状和病情发展趋向，辨明病因病机，结合RSA患者血栓前状态指标明确诊断，待患者精血充盈和畅，排卵功能正常，伴侣身体状态良好，顺势而为，方可受孕。

3.1.1 辨证论治

结合当今临床所见，屡孕屡堕之损 ,一则亏损肾气, 二则损及冲任胞络成瘀 ,最终形成因肾虚血瘀致使胎元失固、应期而堕 ,屡堕又加重肾亏致瘀而互为因果的恶性循环。国医大师柴松岩[16]在“妇人三论”中强调，如同在贫瘠土地中庄稼难以成活，多次流产和反复宫腔操作也易导致内膜粘连，瘢痕形成而难以承孕。只有“松动、翻整土地”，早期干预止损，且暂时避孕，在补肾滋养化瘀的基础上对症下药，截断此病理环节才是保胎成功的关键。李扣娣[17]自拟益肾养精汤，孕前补肾固冲并及时临证加减，腰膝酸冷加巴戟天、补骨脂；脾胃虚弱去熟地加炒苡仁；阴虚有热加黄芩、墨旱莲、女贞子；肝郁加柴胡、绿梅花，共治疗39例，治愈率达87.2%。李卫红[18]审证求因, 认为肝脏藏血以养其体，滑胎患者之思想负担必使肝失条达，损其气机，不仅克脾乘肺, 也易自侮 ,导致冲任不畅，加重血瘀症状。故以补肾活血、健脾益气的补肾固冲丸为主方, 同时加入柴胡、芍药、郁金等疏肝养肝之剂，临床应用效如桴鼓。付志红[19]表示屡见滑胎主要源于肾阳亏虚，八脉失于温煦，寒凝成瘀，以甘咸微辛法治之，临证以温养肝肾、补血活血、通补奇经的叶氏通补奇经丸加减配合阿司匹林肠溶片100 mg/日对辨证属寒瘀的ACA(+)复发性流产妇女作孕前治疗，患者连续调理半年后复查ACA转阴，腰酸脱发、手足不温等虚寒之象明显减轻，嘱其受孕后继服固肾安胎之剂，最终得以安全顺产。孙云[20]认为血栓前状态RSA患者的血瘀证候与脾肾两虚关系密切，治宜补肾健脾活血之调冲汤内服，将160例RSA孕前患者纳入研究随机分为治疗组和对照组各80例治疗3个月，两组均服用天然维生素E胶丸与叶酸片，治疗组加用调冲汤调理，随访后统计出治疗组受孕后先兆流产症候群积分15.45±9.29明显低于对照组24.58±12.42，活产率91.07%明显高于对照组79.41%。

3.1.2 补肾调周

患者应用对症中药数月，血瘀症状明显改善之时，即可解除避孕。然而女子以养血调经为重，妇女经事不调，也非受孕光景。《女科经纶》道：“昔人论种子，必先调经”，故对月经不调的辨证施治也是“预培其损”原则在治疗复发性流产过程中突出的应用体现。现代医家多采用“补肾调周”结合活血化瘀法，根据患者经周各阶段肾中阴阳消长和气血盈亏的变化规律[21]，分期调经以助孕。陈瑞雪[22]的中药调周法分为排卵前后两期，排卵前以补肾养血、活血化瘀、兼以疏肝为法，帮助卵泡启动发育及排出，组方常用益母草、莪术、泽兰等以活血，菟丝子、女贞子等补肾，郁金、代代花、路路通等疏肝行气，同时予小茴香20g外用温敷腹部，改善盆腔血液循环。排卵后去掉泽兰、代代花、小茴香及活血化瘀之品，酌情加巴戟天、桑寄生等温补肾阳之品以暖宫助孕，调周4个月后患者受孕，随访知足月正常分娩。朱蕴璞[23]采用的调周法则分为四期：月经期治以调血泻下法，方用五味调经汤；经后期治以滋阴养血法，方用养精种玉汤；经间期治以温阳活血法，方用排卵汤；经前期治以补肾助阳法，方用右归丸,共治疗58例，获得妊娠39例，治愈32例，总有效率82.05%。孙婷[24]以自拟经验方(当归、熟地黄、炒赤芍、炒白芍、丹参、牡丹皮、杜仲、川断、桑寄生、生甘草、紫河车)临期加减，行经期加制香附、五灵脂；卵泡期加山药、山萸肉；排卵期加川芎、红花；黄体期加入炙鳖甲、女贞子、仙灵脾等滋肾阴温肾阳之品。治疗组30例予孕前补肾调周与孕后安胎序贯治疗，与仅孕后保胎治疗的对照组30例比较，总治愈率90%明显高于对照组76.67%。

3.2 孕后固本培元

尽管患者经孕前调理成功受孕，但由于既往屡孕屡堕，金刃多次损及胞宫，亏失肾气，则胎元难固，损耗精血，则胎失充养，若不在孕后及早运用中药固本培元，也难以顺利瓜熟蒂落。张仲景在《金匮要略·妇人病篇》中指出：“妇人素有癥病，经断未及三月，而得漏下不止，胎动在脐上者，为癥痼害……所以血不止者，其癥不去故也，当下其癥。”认为唯有化瘀安胎，瘀散络通，冲任通畅，则胎有所养。现代医家效古通今，在诊断为血栓前状态的RSA患者妊娠早期，应用补肾类中药以治其本，活血类中药以治其标，标本兼顾，疗效显著。陆启滨[25]认为女子孕后血亏气旺，气有余便成火，灼伤脉络，迫血妄行，积聚体内而成瘀血。临床自患者孕38 d起善用安胎经验方安子合剂，阴阳气血同补，血热血瘀同除，一个月后患者阴道黯红色出血症状消除，腰痛腰酸好转，复查示孕三项数值正常，D-二聚体水平由0.68 mg/L降至0.27 mg/L，最终得以足月顺产。谈勇[26]治疗补肾活血安胎，常用桂枝茯苓丸合泰山磐石散、寿胎丸、滋肾育胎丸等，同时强调心为五脏六腑之大主，心神安则胎可安，故常在方中加入炒酸枣仁、茯神、钩藤、莲子心等宁心安神之品。冯晓玲[27]自拟补肾活血方，同样主张补肾祛瘀的同时佐以宁心、安神进行干预，使心-肾-冲任-胞宫生殖轴处在平衡状态下，并以实验结果[28]证明使用该方治疗后血清孕酮、β-HCG、膜联蛋白A2水平高于治疗前，血清TLR4水平低于治疗前，说明补肾活血方可以通过上调ANXA2水平、下调TLR4水平改善炎性环境,进而改善妊娠结局。章勤[29]则认为补肾为固胎之本，而培脾乃益血之源，本固血充，冲任调和，则胎可安养，故补肾培脾乃安胎之常法，临床运用何氏妇科祖传验方“何氏安胎饮”(党参、炒白术、苎麻根、生白芍、菟丝子、杜仲、黄芩、阿胶珠、桑寄生、淮山药、旱莲草、炙甘草)补肾健脾安胎，辅以当归、赤芍、川芎等，取其“止血不留瘀，祛瘀不伤正”之功，患者服用一周后血浆D-二聚体由740 μg/L下调至480 μg/L。史松瑶[30]等治疗ACA(+)先兆流产患者36例，运用补肾健脾, 化瘀安胎的中药口服3个月，抗心磷脂抗体转阴24例，有效率约86%。张硕[31]的动物实验将血瘀型孕鼠模型分为中药低、中、高剂量组和阿司匹林组区别治疗11天，中药组治以补肾益气活血，采用金志春教授经验方(菟丝子、补骨脂、枸杞子、熟地黄、山药、山茱萸、白芍、当归、川芎、益母草、党参、黄芪)，实验结果显示中药高剂量组血清VEGF水平(106.00±6.43)pg/mL显著升高,阿司匹林组(68.27±4.73)pg/mL，s Flt-1水平(2.46±0.35)ng/mL显著降低,阿司匹林组(4.69±0.63)ng/mL，由此佐证补肾调和气血法中药可通过提高VEGF、降低s Flt-1水平，促进子宫螺旋动脉重铸，改善宫腔血流灌注，达成良好妊娠结局。

4 中西医结合治疗

近年来，抗凝西药联合中药治疗PTS所致复发性流产的应用，凭借危险性相对较低、直接针对病理过程奏效的独特优势逐渐展开。韩宁等[32]将126例血栓前状态的RSA患者分为两组，观察组采用低分子肝素联合固肾安胎丸治疗，对照组单纯使用LMWH，治疗后两组FIB、D-D、PAI-1指标均有改善，观察组总有效率87.3%显著高于对照组73.0%。Li[33]等将9项试验(861名妇女)纳入Meta分析，比较中药(寿胎丸、补肾安胎丸及加味方剂)与其他药物(抗宫缩药物、补充人绒毛膜促性腺激素、孕酮或地屈孕酮、支持性补充剂)的有效性，结果显示中西药联合的持续妊娠率和活产率优于其他药物。冯晓玲将URSA患者分为补肾活血方联合地屈孕酮的治疗组与单用地屈孕酮的对照组相比施行相关临床研究[34-35]，发现治疗组治疗后外周血中 IL-12、IL-1β、IL-23和IFN-γ含量均明显低于对照组治疗后的水平，由此证明中西医联合用药能更好改善临床妊娠结局。然而，阿司匹林等抗凝药物在临床应用中尚存在一定风险，相关动物试验[36]中使用300 mg/kg阿司匹林严重影响了胎鼠的发育，造成了胎鼠体质量、身长的减少及大量畸形的出现，这可能是由于高剂量ASA可以抑制前列腺素的分泌，影响下丘脑-垂体轴，从而影响胎鼠的发育。Greer和Nelson Piercy[37]的一项重要回顾表明，产前出血事件在产前低分子肝素治疗的患者中更为常见。因此，临床在对早孕期RSA患者应用抗凝西药在种类选择和剂量把控方面仍需谨慎决定。

5 不足与展望

大量研究表明，持续性高凝状态导致的血栓形成即血栓前状态被认为是RSA的重要病因之一，早期诊治PTS对于RSA患者计划妊娠、改善妊娠结局、减少孕期并发症有重要意义。治疗上，现代医学的抗凝及免疫相关性治疗正处于初步研究阶段，尚无明确的诊疗规范，所涉及药物的安全性和有效性存在不确定因素，治疗中常出现出血、骨密度降低、局部过敏反应等不良反应。祖国传统医学浩如烟海，历代文献为我们提供了丰富的理论及经验，多例临床观察显示中医药治疗有效提高成功妊娠率，表明孕前孕后分期论治疗效突出，具有独特优势，且副作用较小，成本较低，易被患者接受，应用抗凝剂加以干预疗效更佳。然而中医界对于PTS 导致的RSA缺乏统一的病因病机、辨证分型、用药规律，这需要我们开展大样本的系统性临床研究以作进一步发掘探索，为RSA的防治提供新思路、新方法。