合并眼部病变的肥厚型心肌病

刘传芬 陈红 汤稷旸 赵家琪

100044 北京大学人民医院心内科

肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy，HCM)是最常见的遗传性心血管疾病，发病率约为1/500。2014年，欧洲HCM指南中将其定义为左室壁厚度增加且不能完全以负荷异常来解释[1]。HCM的临床表型差异很大，不同病因的临床表现、疾病转归和治疗方法有所不同[2-3]。循环系统外的表现对HCM的鉴别诊断非常重要，部分HCM合并眼部病变，本文将对此类进行阐述。

1 HCM的病因众多

2014年，欧洲HCM指南[1]中的成人HCM诊断标准为任意成像手段(超声心动图、心脏磁共振成像或计算机断层扫描)检测显示，并非完全因心脏负荷异常引起的左室心肌某节段或多个节段室壁厚度≥15 mm。对室壁增厚程度稍弱(13～14 mm)的患者，需要评估其他特征以诊断是否为HCM，评估内容包括家族病史、非心脏症状和体征、心电图异常、实验室检查和多种影像检查方法等。约60%的HCM患者是心肌肌节蛋白基因突变导致的常染色体显性遗传病，常见的突变基因包括肌球蛋白重链7和心脏型肌球蛋白结合蛋白C，相对少见的致病基因包括心脏肌钙蛋白I和T、原肌球蛋白1链和肌球蛋白轻链3。5%～10%的成人患者是由其他遗传性疾病包括代谢和神经肌肉疾病、染色体异常和遗传综合征等所致，此部分患者常合并心脏外表现，本文所述的合并眼部病变的HCM即属于此范畴。此外，还有25%～30%的患者病因不详。在这部指南中，将一些非遗传性疾病如老年淀粉样变和轻链淀粉样变也归为HCM范畴，淀粉样变也可合并眼部病变。

2 合并眼部病变的HCM

2.1 代谢性疾病

许多遗传代谢性疾病伴有左室肥厚，多为常染色体隐性遗传，少数为X连锁遗传，在儿童和青少年HCM患者中代谢性疾病所占比例较高。成人HCM最常见的代谢性疾病是Fabry病[4]，其他还包括溶酶体相关膜蛋白2基因突变所致的Danon病[5]和编码腺苷一磷酸活化蛋白激酶γ-2调节亚单位的基因突变所致的疾病[6]等。

2.1.1 Fabry病 Fabry病是一种X连锁溶酶体病，由编码α-半乳糖苷酶A(alpha-galactosidase A，α-Gal A)的基因突变所致。α-Gal A功能部分或全部缺失，使糖苷神经鞘脂类如三脂酰基鞘鞍醇在多种组织细胞的溶酶体中堆积，引起一系列异常表现。皮肤可表现为血管胶质瘤、毛细血管扩张、出汗紊乱(多为少汗症，多汗症或无汗症罕见)和淋巴水肿。病变累及周围神经，患者可出现肢端烧灼样疼痛、肢体感觉异常等表现。消化系统可表现为腹痛、腹泻、便秘。部分患者可出现感音神经性聋。心脏和肾脏受累是影响患者预后的主要原因。超过50%的Fabry病患者有心血管系统表现，主要表现为心肌肥厚，多于成年后发现[7]。在一项对508例HCM患者的研究中发现，5例患者存在α-Gal A病理突变(3例男性，2例女性)，在该患者人群中Fabry病的检出率为1%[8]。欧洲Fabry病调查研究对2007—2010年欧洲13个中心左室厚度≥1.5 cm的35岁以上男性和40岁以上女性进行α-Gal A基因筛查，在1 386例患者中发现7例存在α-Gal A病理突变，在该患者人群中Fabry病的患病率为0.5%[4]。除心肌肥厚外，Fabry病患者也可出现心电异常，如短PR间期、倒置T波等表现。肾脏受累可表现为蛋白尿和肾功能不全。由于Fabry病的临床症状多样且缺乏特异性表现，在临床上易被忽视，致使患者往往诊断延误而得不到最佳治疗。

Fabry病眼部受累的主要表现为角膜混浊(角膜漩涡状混浊)、结膜血管和视网膜血管迂曲以及特征性晶状体混浊。眼部体征在儿童时期即可出现。角膜漩涡状混浊是Fabry病最常见的眼部体征，在Fabry病患者中的发生率为44%～94%[9-10]，不影响视力，在裂隙灯下较易发现，反之Fabry病也是引起角膜混浊的较常见原因，非常有助于临床鉴别。结膜表现为结膜血管的迂曲和扩张，且多见于下方球结膜。部分患者出现晶状体混浊的表现，通常晶状体的后囊混浊较前囊混浊多见。视网膜血管迂曲是Fabry病常见的眼底表现。此外，Fabry病较少见的眼部表现还有视网膜中央血管栓塞、视网膜炎等。我国学者在16例明确诊断Fabry病的先证者和家系中，发现有15例(93.8%)患者存在不同的眼部异常表现，其中6例出现球结膜血管的迂曲和扩张，9例出现角膜漩涡状混浊，10例出现晶状体混浊，12例出现视网膜血管迂曲和扩张，1例表现为视网膜中央静脉栓塞[11]。这也提示，我国Fabry病患者合并眼部异常的情况非常多见。国外学者从Fabry Outcome Survey(FOS)数据库中分析了1 203例有眼科资料的成人患者，结果显示伴眼科表现的患者占55.1%，且与Fabry病的严重程度有关[12]。Riegel等[13]报道了1例Fabry病患者的眼部病理改变，在眼部脉管系统中普遍存在鞘糖脂沉积物和(或)嗜锇性包涵体，主要累及血管壁的内皮细胞、上皮细胞和平滑肌细胞，虹膜色素上皮细胞和角膜上皮细胞也受影响。因此，对HCM的患者结合眼科检查结果有助于帮助我们筛查Fabry病的可能性。法国的1家医院通过加强心脏科医生对Fabry病的认识，发现其诊断率明显提高[14]。Fabry病的早期诊断有重要意义，早期给予有效治疗可明显改善患者预后。

2.1.2 Danon病 Danon病是一种X连锁显性遗传性溶酶体病，1981年由Danon首次描述[15]。其致病基因为编码含410个氨基酸的溶酶体相关膜蛋白2。Danon病可累及多系统，主要表现为心肌和骨骼肌受累、心脏传导异常、轻度的智力障碍和视网膜病变[16]。Danon病的患病率尚不明确。Arad等[17]在24例左室肥厚伴有室性期前收缩的患者中发现了4例溶酶体相关膜蛋白2基因突变患者。另一项研究在50例儿童HCM患者中发现了2例Danon病患者[5]。Sugie等[18]对38例通过基因检测明确诊断的Danon病患者的研究发现，所有患者均有心肌病，其中84%的男性和29%的女性表现为肥厚型心肌病。男性发病早，多在20岁前出现心脏症状，早期多表现为肥厚型梗阻性心肌病，国外报道1例患者室间隔厚达65 mm，于14岁时发生心脏性猝死[19]。部分患者逐渐进展为心脏扩大、心力衰竭，预后差，心脏受累是影响预后的主要因素，多数男性患者于20、30岁时需要接受心脏移植。女性发病相对晚，症状相对轻。除心肌肥厚外，患者可出现预激综合征、房性和室性心律失常；骨骼肌的表现为进展性的近端肌无力，血肌酸激酶升高；神经系统表现为轻度的学习障碍和认知障碍[18]。

69%的男性Danon病患者有视觉异常[19]，较女性患者多见[20]，主要累及视网膜，包括视网膜色素上皮细胞几乎完全和弥漫性的色素缺失[21]。Schorderet等[20]通过对Danon病患者视网膜细胞进行免疫组化分析，发现视网膜色素上皮细胞中溶酶体相关膜蛋白2高表达，但是在其他视网膜层中未检测到表达。也有报道Danon病可以出现视野检查中心暗点、严重色觉障碍和视杆细胞营养不良[22]。

2.2 转甲状腺素蛋白(transthyretin，TTR)相关的淀粉样变

淀粉样变可只累及心脏或是全身系统表现的一部分，不同类型的淀粉样变各器官受累有所不同。转甲状腺素蛋白淀粉样变(amyloid transthyretin，ATTR)是除免疫球蛋白轻链外常见的一种由于TTR沉积所致的疾病[23]。约90%的TTR由肝脏合成，少量由大脑脉络丛、视网膜色素上皮细胞和小肠合成。ATTR可分为遗传型(ATTRm)和野生型(ATTRwt)两种。ATTRm临床表型多样，可以表现为心脏受累为主、神经受累为主或混合型。由于淀粉样物质沉积，心脏的各个部分包括心室、房间隔、传导系统、瓣膜及冠状动脉均可受累，最常表现为心肌肥厚和传导阻滞。Rapezzi等[24]对186例ATTRm患者的研究发现，17%心脏受累为主，25%神经受累为主，58%为混合型。除累及心脏和神经系统外，淀粉样物质沉积于眼、肾脏和胃肠道可出现相应的临床表现。ATTRwt(也称为老年淀粉样变)主要受累器官是心脏，患者多为男性，可伴有肺和消化系统受累，有较高的腕管综合征的发生率[23]。眼睛异常可见于10%的ATTRm患者，主要表现为玻璃体混浊，其次为开角型青光眼、异常的结膜血管、干眼症、视网膜血管改变、角膜敏感度下降、神经营养性角膜溃疡、瞳孔不规则、视神经病变等表现。淀粉样物质在玻璃体沉积，导致视力逐渐下降。我国学者对一个家系的12例TTR突变患者(c.307 C>Gp.Gly83Arg)进行了详细的眼科检查，发现12例患者均存在眼睛异常表现，其中11例因玻璃体混浊出现视力严重下降，10例Schirmer试验提示泪液分泌减少，有4例出现青光眼，2例散瞳后出现瞳孔变形，2例接受玻璃体切除术的患者活检标本提示刚果红染色阳性，免疫组化证实玻璃体沉积物为TTR蛋白[25]。

3 小结

综上，上述提及的Fabry病等在心脏的表现可以为心室肥厚，还可累及多个系统，眼部异常表现常为其临床表现的一部分，眼科检查较易完成，同时结合心脏表现可为我们临床上进一步明确诊断提供有用线索。

利益冲突：无