新型口服抗凝药在老年患者中的应用

俞梦越

100037 中国医学科学院 北京协和医学院 阜外医院心内科

老年人是血栓栓塞性疾病的高发人群，且随着年龄增长，其心房颤动(房颤)、冠心病、卒中及静脉血栓栓塞症的发病率及病死率呈显著增加趋势，规范化的抗凝治疗对降低血栓风险、预防心脑血管事件及改善预后具有重要价值。然而，由于高龄患者的缺血风险增加，出血风险同样增加，临床治疗决策时需同时平衡缺血与出血风险，最终实现临床净获益。

近年来，新型口服抗凝药(non-vitamin K antagonist oral anticoagulants，NOAC)正逐渐取代传统的华法林而成为抗凝治疗的首选。随着新药不断出现，NOAC也被赋予了新的定义，即非维生素K拮抗剂口服抗凝药，也有学者将其称之为直接口服抗凝药。NOAC包括直接凝血酶抑制剂(达比加群)和Xa因子抑制剂(利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班)。与华法林相比，NOAC仅针对凝血瀑布中的单靶点，抗凝效果确切，具有起效快、半衰期短、剂量反应关系良好、药物间相互作用少、无需检测抗凝强度、有特异性拮抗药物等优点，大量的临床试验已证实NOAC的抗栓疗效不劣于华法林，且安全性更高。目前，NOAC已广泛用于非瓣膜性心房颤动(nonvalvular atrial fibrillation，NVAF)的血栓栓塞预防以及深静脉血栓或肺栓塞的预防与治疗，并获得国内外相关指南的一致推荐。由于凝血酶相关途径的激活参与了血栓事件的形成，后续研究进一步探讨了NOAC在冠心病患者中的应用价值，为优化多靶点联合抗栓治疗提供了新思路。

1 NOAC在非瓣膜性房颤卒中预防中的应用

目前，多个国家和学会都基于现有的循证医学证据而制定了房颤诊疗指南[1-3]。我国近年陆续发布、更新了《中国心房颤动患者卒中预防规范2017》以及《心房颤动：目前的认识和治疗的建议2018》，这对我国房颤患者的规范化治疗以及卒中的预防具有重要的指导意义。

心原性脑卒中是房颤致死、致残的主要原因，而高龄房颤患者发生卒中的风险会显著增加。因此，规范化抗凝治疗对于预防房颤脑卒中的发生至关重要。RE-LY(达比加群)、ROCKET-AF(利伐沙班)、ARISTOTLE(阿哌沙班)及ENGAGE AF-TIMI 48(依度沙班)等一系列国际多中心的随机对照研究证实， NVAF患者使用NOAC预防血栓栓塞的疗效不劣于华法林，同时可减少出血风险，临床净获益显著。研究者纳入这4项研究进行荟萃分析[4]，结果发现，标准剂量NOAC(达比加群150 mg 2次/d，利伐沙班20 mg 1次/d，阿哌沙班5 mg 2次/d，依度沙班60 mg 1次/d)与华法林相比可以显著减少卒中、体循环血栓栓塞及颅内出血的风险。低剂量的NOAC(如达比加群110 mg 2次/d，依度沙班30mg 1次/d)预防卒中及体循环血栓栓塞的有效性与华法林相似，但出血性卒中及颅内出血的发生率明显减少。可见，标准剂量的NOAC比华法林更有效、更安全，而低剂量的NOAC与华法林的有效性一致，但也更安全。相比于非亚洲人群，NOAC减少亚洲人群血栓栓塞、大出血及颅内出血的作用更加显著，故认为NOAC特别适用于亚洲房颤患者。鉴于其全面的临床获益，国内外指南一致推荐，NVAF患者脑卒中预防的抗凝治疗首选NOAC[1-3]。

高龄患者常伴有高血压、糖尿病、肝肾功能不全等慢性病，具有更高的出血风险，但与年轻人相比，有效抗凝可带来更大的获益，因此需进行血栓栓塞及出血风险评分，充分评估风险获益比，指南推荐CHA2DS2-VASc评分≥2分的男性和≥3分的女性房颤患者应长期接受抗凝治疗，CHA2DS2-VASc评分为1分的男性和为2分的女性患者也可接受抗凝治疗。由于NOAC相较于华法林更能显著降低高龄患者缺血性卒中及出血事件的风险，因此，指南推荐75岁以上的NVAF患者初始抗凝治疗首选NOAC，建议使用达比加群110 mg 2次/d，利伐沙班15 mg 1次/d，阿哌沙班2.5 mg 2次/d，依度沙班30 mg 1次/d，同时根据肾功能情况调整药物剂量，若肌酐清除率<30 ml/min，不建议使用达比加群，可慎用Xa因子抑制剂，若肌酐清除率<15 ml/min，无论是否透析，均不建议使用NOAC。对于肝功能不全的患者，Child-Pugh C级不建议使用NOAC，B级可慎用达比加群或阿哌沙班，A级则无需调整剂量。患者如果需要在华法林与NOAC之间更换，应在保持抗凝作用的同时最大限度减少出血风险，若将华法林转换为NOAC，可先停用华法林，在INR<2.0时立即换用NOAC，而若将NOAC换用至华法林，需短期联合应用两种药物，待INR>2.0后再停用NOAC，同时调整华法林剂量直至INR达标。最后，应避免单独应用抗血小板药物预防房颤的血栓栓塞事件，同时避免NOAC用于中度以上二尖瓣狭窄及机械瓣置换术后的房颤患者。

2 NOAC在NVAF特殊人群的应用

2.1 NVAF合并ACS或PCI术后应用NOAC

目前，指南建议合并急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)或接受经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary syndrome，PCI)治疗的NVAF患者应在短期内采用口服抗凝药及双联抗血小板(dual antiplatelet therapy，DAPT)的三联抗栓方案，根据患者的缺血及出血风险，可在1至6个月后过渡至双联抗栓治疗(口服抗凝药及单一抗血小板药物)，并维持至1年，此后若无新的缺血事件发生，可长期单用口服抗凝治疗[1-3]。

新进发表的研究为NOAC用于NVAF患者PCI术后的抗栓治疗提供了强有力的证据支持。在RE-DUAL研究中，患者随机分配至达比加群110 mg 2次/d+P2Y12抑制剂组、达比加群150 mg 2次/d+P2Y12抑制剂组、或华法林+ DAPT组，结果显示，3组心血管死亡、心肌梗死、脑卒中及非计划血运重建的发生率均无显著差异，而两种不同剂量的达比加群组较华法林组显著减少了出血事件的发生。PIONEER AF-PCI研究将患者随机分为利伐沙班15 mg 1次/d+氯吡格雷组、利伐沙班2.5 mg 2次/d+DAPT组、或华法林+DAPT组，随访发现，3组心血管死亡、心肌梗死或脑卒中的发生率无显著差异，而两个利伐沙班组较华法林组可显著降低出血事件的发生率。近期公布的AUGUSTUS研究证实，阿哌沙班5 mg 2次/d+P2Y12抑制剂的双联抗栓方案与华法林+DAPT相比，患者缺血事件发生率无显著差异，而出血风险显著降低。ENTRUST-AF PCI研究进一步证实，相比于华法林+DAPT三联抗栓方案，依度沙班60 mg 1次/d+P2Y12抑制剂不增加心脑血管事件风险，两组出血事件的发生风险亦无显著性差异。一项纳入这四项研究、总计10 234例患者的荟萃分析显示，与以华法林为基础的三联抗栓治疗相比，NOAC与P2Y12抑制剂联用不增加主要缺血风险，同时可显著减低出血风险，提示该方案具备良好的抗栓疗效，且安全性更高。

基于上述结果，Angiolillo等建议NVAF患者合并ACS或PCI术后的抗凝治疗应采用NOAC+P2Y12抑制剂的双联抗栓治疗，且老年患者从中的获益尤为显著。若患者合并高缺血和低出血风险，可短期应用三联疗法，随后改为NOAC+P2Y12抑制剂的双联抗栓方案，其中，抗凝治疗应贯穿始终，以预防缺血事件的发生。目前，NOAC与P2Y12抑制剂联合抗栓的临床依据仍在积累中，未来或有望写入指南，进而为患者带来更多的临床净获益。

2.2 NVAF患者缺血性卒中后应用NOAC

NVAF患者发生短暂性脑缺血(transient ischemic attack，TIA)或缺血性卒中后应进行多学科评估，权衡缺血与出血风险，并在影像学检查排除脑出血后，根据脑梗死面积大小和卒中的严重程度而决定何时启动抗凝治疗。目前指南推荐“1-3-6-12” d抗凝原则[1-3]：若患者为TIA，可在第一天服用抗凝药物；若患者为轻度缺血性脑卒中(NIHSS评分 <8分)，3 d后开始抗凝治疗；若为中度卒中(NIHSS 8～16分)，6 d后启用抗凝药；若为重度卒中(NIHSS>16分)，则在12 d后开始。抗凝期间需复查脑部影像学以排除缺血性脑卒中向出血转化。

2.3 NVAF患者围术期中断NOAC治疗

NVAF患者在围术期可能需要暂时中断抗凝治疗，术前应根据手术的出血风险及肾功能状态决定NOAC的停用时间。对于浅表的手术，无须中断NOAC治疗。若肾功能正常且出血风险低(如内镜活检、冠状动脉造影等)，术前至少1 d停药，若出血风险高(如胸外科手术、腹部手术等)，术前至少2 d停药。若肾功能减低，术前停药时间亦相应延长。若手术出血风险低危，术后24 h后可重启NOAC抗凝治疗。若出血风险高危，可于术后48～72 h重启抗凝治疗。此外， NOAC起效迅速，量效关系明确，围术期间无须常规予低分子肝素桥接治疗。

3 NOAC在冠心病抗栓治疗中的应用

近年来，多靶点强化抗栓治疗成为冠心病研究领域的新热点，多项研究探讨了冠心病患者联合应用抗血小板药物及NOAC的有效性及安全性。其中，RE-DEEM研究证实ACS患者在DAPT基础上加用达比加群不会减少心血管复合终点事件的发生率，且达比加群会呈剂量依赖性增加患者的出血风险。APPRAISE-2研究发现，联合使用DAPT及阿哌沙班同样不减低缺血风险，反而增加出血事件的发生。随后的ATLAS ACS-2-TIMI 51研究证实，ACS患者在DAPT基础上使用2.5 mg 2次/d或5 mg 2次/d的利伐沙班可显著减少死亡、心肌梗死或脑卒中等复合终点的发生，同时不增加致死性出血的风险。近期重磅发表的COMPASS研究进一步证实，对于稳定性冠心病患者，相比于阿司匹林单药治疗，低剂量利伐沙班(2.5 mg 2次/d)联合阿司匹林可显著减低心血管死亡、卒中或心肌梗死的发生，联合治疗尽管会增加出血风险，但两组患者颅内出血或致死性出血的发生率无显著差异。不过，在亚组分析中，联合抗栓治疗的获益随年龄增加而呈逐渐递减趋势，对于75岁及以上患者，联合用药的抗栓疗效与阿司匹林单药治疗相似，同时会增加出血风险，致使其心脑血管净获益不再显著。

目前，在NOAC中，仅有利伐沙班在冠心病治疗中展现出了良好前景，但利伐沙班在老年冠心病患者抗栓治疗中的应用仍有待进一步研究证实。

4 NOAC在静脉血栓栓塞症预防及治疗中的应用

静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism，VTE)包括深静脉血栓形成(deep vein thrombosis，DVT)及肺栓塞(pulmonary embolism，PE)，抗凝治疗是预防和治疗VTE的基石。一系列研究证实NOAC预防全髋关节或膝关节置换术后VTE的疗效及安全性均不劣于伊诺肝素。针对NOAC治疗急性VTE疗效的RE-COVER研究(达比加群)、EINSTEIN研究(利伐沙班)、AMPLIFY研究(阿哌沙班)及Hokusai-VTE研究(依度沙班)则证实，NOAC治疗VTE的抗凝效果及出血风险较华法林相当或优于华法林。真实世界的注册研究同样表明，NOAC相较于华法林能够有效治疗急性DVT或PE，预防VTE复发，安全性良好。基于此，2016年美国胸科医师学院提出，对于不伴发肿瘤的VTE长期抗凝治疗，建议优先使用NOAC[5]。

5 NOAC相关出血的预防与管理

所有房颤患者行抗凝治疗前应采用HAS-BLED评分进行出血危险评估，并识别和纠正可逆的出血危险因素。若出现NOAC相关出血，应首先评估出血部位、严重程度、最后一次服药时间等。出血程度可分为轻微出血(如皮肤小瘀斑)、中度出血(肉眼血尿、 自发大片瘀斑等)和严重出血(如颅内出血、腹膜后出血以及导致血流动力学不稳定的出血)[1-3]。轻微出血者可予支持治疗，NOAC停药12～24 h后凝血功能即可改善。中度出血者需立即查找出血原因，必要时可予补液、成分输血等治疗。发生严重大出血时应给予特异性拮抗剂即刻逆转NOAC的抗凝作用，其中，依达赛珠单抗(Idarucizumab)为静脉注射的人源性单克隆抗体片段，在紧急情况下可快速、持续、安全地逆转达比加群抗凝效应，且不增加血栓风险。Andexanet Alfa为改良重组的人Xa因子，但无催化凝血活性，能够迅速而显著逆转Xa因子抑制剂的抗凝作用，达到止血目的。目前，这两种拮抗剂已获美国FDA批准上市。若无特异性拮抗剂，可给予凝血酶原复合物纠正凝血异常。出血停止后，需针对出血的诱因进行相应治疗，并仔细权衡血栓栓塞和再发出血的风险，从而决定是否恢复抗凝治疗。但如果发生了危及生命的大出血，不宜再启动抗凝治疗。

6 高龄患者抗栓治疗需面临的问题

血栓栓塞性疾病在我国老年人中的发病率不断增加，而高龄患者的基础疾病多、心血管危险因素多、合并用药多、依从性差、高出血和缺血风险并存，这无疑是对老年患者规范化抗凝治疗的严峻考验。随着新药的问世，NOAC已然开启了抗凝治疗的新篇章，但其在老年患者的应用仍面临不少挑战。第一，我国仍有很多高风险的房颤患者并未启动抗凝治疗，其主要原因可能在于患者及医生对血栓栓塞危害的认识不足，以及对抗凝治疗增加出血风险的担忧。其实，只要正确掌握适应证、动态评估栓塞及出血风险、综合管理、严密监测，房颤患者抗凝治疗的获益就会远超过其风险。第二，NOAC在房颤患者中的使用比例不高。华法林的药代动力学及药效学受遗传、药物、饮食、各种疾病状态等诸多因素影响，且需频繁监测凝血指标、反复调整剂量，而NOAC克服了华法林的缺点，使用简便，抗栓疗效确切，且更加安全，表1总结了4种NOAC的药代动力学参数及适应证。然而，NOAC价格昂贵，而且需要长期甚至终身服用，不少患者无法负担其高昂费用，相对而言，华法林具有明显的价格优势。如果医患能够共同管理、有效监测，华法林仍然是一线好药。第三，患者的用药依从性。NOAC半衰期短，24 h内即可代谢完全，而对于需要看护的老年患者，如果经常忘记服药或擅自减少用药量反而会增加血栓形成的风险。因此，必须加强宣教，保证患者按时服药，以免因药效下降而发生血栓栓塞。第四，个体化用药原则。高龄患者的脏器功能会逐渐衰退，而肝肾功能不全会导致药物经肝代谢能力下降、肾排泄能力减少，从而引起药物过量或蓄积。因此，高龄患者建议予低剂量NOAC，同时根据肝肾功能调整药物剂量[6]。此外，对于房颤特殊人群(如行PCI治疗等)，临床医生需要充分评估缺血与出血风险，并考虑获益风险比，从而为高龄患者提供最佳的治疗方案。

7 小结

纵观抗凝药物的发展历程，似乎一直在朝着“单靶点、直接、方便、有效、安全”的目标前进。自2008年达比加群正式上市、利伐沙班进入临床研究，抗凝治疗也就此进入了后华法林时代。随着临床研究的积累，NOAC的适应证在不断拓展，临床前景十分可观：NOAC完全可以取代华法林用于绝大部分NVAF患者血栓栓塞的预防，高龄患者更推荐首选NOAC；NOAC治疗VTE安全有效，如利伐沙班可以直接取代低分子肝素和华法林用于急性VTE的初始治疗以及之后的维持治疗；NOAC+P2Y12抑制剂双联治疗已成为NVAF患者合并ACS或PCI术后抗栓方案的新潮流；低剂量利伐沙班联合阿司匹林已被美国FDA批准用于动脉粥样硬化性心血管疾病的二级预防。从长远看，我国合并血栓栓塞性疾病的老年患者会不断增加，而NOAC在高龄患者中的规范化使用仍需进一步实践和推广。以NOAC为代表的抗凝时代已经来临，它体现着当下的热点，但远不是终点，我们相信，未来会有更安全有效的药物以及更优化的治疗策略，以期为患者带来更大获益。

注：利伐沙班需与食物同服；H2B：H2受体拮抗剂；PPI：质子泵抑制剂；NVAF：非瓣膜性房颤；VTE：静脉血栓栓塞症；ACS：急性冠状动脉综合征；SCAD：稳定性冠心病；PAD：外周动脉疾病

利益冲突：无