狼疮性肾炎中西医研究和治疗进展

张莎莎,吴 迪,孙 硕,邓 伟

(1.河南中医药大学，河南 郑州 450046；2.河南中医药大学第一附属医院，河南 郑州 450000)

狼疮性肾炎(lupus Nephritis,LN)是自身免疫性疾病系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)累及肾脏所引起的免疫复合物诱导性肾炎[1]，临床可出现水肿、血尿、蛋白尿、高血压、发热、皮疹等症状,是SLE主要的并发症和致死因素之一[2],也是急性肾损伤和终末期肾病的重要原因。研究[3]发现：约 60% SLE 成人患者接受诊断时已伴有肾脏损害；根据肾脏病理结果,结合免疫病理和电镜检查,几乎所有SLE患者均可出现肾脏损伤。西药免疫抑制剂的广泛运用明显延缓了疾病的进展,但同时其副作用也不容忽视。中医药辨证论治个体化治疗为该病的治疗提供了新的诊治思路,但单独运用中药临床疗效并不明显。因此，中西并重的诊治方案为临床治疗提供了新的方向。笔者查阅相关文献，将狼疮性肾炎中西医研究和治疗进展综述如下。

1 西医学方面

目前，西医学认为：LN的病理改变主要是系膜细胞及基质增加、毛细血管增生、肾小球免疫复合物沉积及炎性细胞浸润等免疫活动对肾小球造成损害,最终导致肾间质纤维化和肾小球硬化[4]。

LN的诊断主要按照2012年美国风湿病学会提出的诊断标准[5]：有持续的蛋白尿(>0.5 g/24 h或尿蛋白>+++)和(或)出现细胞管型(红细胞管型、颗粒管型、管状管型、血红蛋白管型或混合管型)。对于已确诊过SLE的患者,如出现尿检异常、肾功能减退等症状也应考虑到LN的可能。临床治疗需根据肾活检以明确肾脏病理类型,判断肾脏损害程度,根据不同的病理类型进一步制定治疗方案以及评价远期预后。

LN的病理分型目前仍推荐2003年国际肾脏病学会和肾脏病理学会根据LN的病理表现所做出的分类标准,共分为6型。I 型：轻微系膜性LN。Ⅱ型：系膜增生性LN。Ⅲ型：局灶性LN，包括ⅢA型(活动性病变,局灶增生性LN)、ⅢA/C型(活动性和慢性病变,局灶增生和硬化性LN)和ⅢC型(慢性病变伴有肾小球硬化,局灶硬化性LN)。Ⅳ型：弥漫性LN，包括Ⅳ-S(A)型(活动性病变,弥漫性节段性增生LN)、Ⅳ-G(A)型(活动性病变,弥漫性球性增生性LN)、Ⅳ-S(A/C)型(活动性和慢性病变,弥漫性节段性增生和硬化性LN)、Ⅳ-G (A/C)型(活动性和慢性病变,弥漫性球性增生和硬化性LN)、Ⅳ-S(C)型(慢性病变伴有硬化,弥漫性节段性硬化性LN)和Ⅳ-G(C)型(慢性病变伴有硬化,弥漫性球性硬化性LN)。Ⅴ型：膜性LN,可合并Ⅲ型或Ⅳ型病变。Ⅵ型：严重硬化型LN[6]。然而，临床中LN的病理类型可能存在相互重叠的现象,随着病情的发展病理类型也会发生转变,因此,在治疗过程中应注意动态监测,严密观察,及时对症处理[7-8]。

LN的治疗目的主要是保护肾脏功能,延缓疾病进展,预防复发及相关并发症的出现,从而改善生活质量,提高生存率[9]。西药治疗主要是通过免疫抑制剂来减少免疫复合物的产生、沉积。其中糖皮质激素和细胞毒药物能有效控制免疫炎症反应,缓解临床症状[10]。目前的临床治疗主要以糖皮质激素联合免疫抑制剂为主,主要药物包括他克莫司、环孢素 A、环磷酰胺、硫唑嘌呤(AZA)、霉酚酸酯、来氟米特、利妥昔单克隆抗体、硼替佐米及大剂量丙种球蛋白[11]。他克莫司是一种新型免疫抑制剂,通过阻断细胞内磷脂酶一钙调神经磷酸酶的活性来抑制T淋巴细胞的活化及相关炎性反应[12]。环磷酰胺一种烷化剂在细胞增殖期发挥作用,通过影响细胞DNA 的合成,阻断淋巴细胞增殖和产生抗体来发挥免疫抑制作用[13]。霉酚酸酯通过抑制血管平滑肌细胞和系膜细胞的增殖，进而对肾小球增生性病变和血管炎性病变起到治疗作用[14]。这些药物单纯和联合方案临床均有运用,但长期服药容易产生耐药性[15],且药物带来的并发症严重影响患者的生活质量,如激素导致满月脸、脂代谢紊乱、骨质疏松、消化道溃疡、免疫力低下导致继发感染[16]。环孢素A导致的肝肾毒性也使其临床运用受限[9]。环磷酰胺长期运用可引发骨髓抑制、性腺抑制等[17]。

2 中医学方面

2.1 中医学病因病机

中医学文献中并无LN的病名记载,根据其临床表现如面部蝶疮、腰痛、水肿、关节痹痛等,可将其归为“蝴蝶疮”“温毒发斑”“腰痛”“水肿”“阴阳毒”“虚劳”等范畴。朱月玲等[18]认为：SLE属“痹证”范畴，若骨痹不己,内舍于肾,形成肾痹。《和剂方·肾脏门》曰：“肾脏风毒上攻头面浮肿……瘾疹生疮,百节疼痛,皮肤麻痹。”《诸病源候论》曰：“肿之生也,皆由风邪、寒热、毒气客于经络,使血涩不通,壅结皆成肿也。”“头面浮肿”“瘾疹生疮”“皮肤麻痹”正是LN的临床表现。

2.1.1 正气不足,肾精亏虚

《黄帝内经》曰：“正气存内,邪不可干…邪之所凑,其气必虚。”又曰：“不得虚,邪不能独伤人。”本病病位在肾,肾虚是LN发病的内在因素[19]。肾为先天之本,肾虚则五脏六腑之阴阳皆不足；反之,五脏六腑的虚损同样会影响肾的功能。先天不足，加之外邪侵袭,邪盛正衰，继而发病。《素问·经脉别论篇》曰：“饮入于胃,游溢气,上输于脾,气散精,上归肺,通调道,下输胱,精四布。”后天饮食失养,脾虚失运,肾失气化,水谷精微的吸收、输布、代谢紊乱,精微下泄而成蛋白尿、血尿、肌肤发斑，发为本病。

2.1.2 外邪侵袭,湿瘀互结

《灵枢·百病始生》曰：“风雨寒热不得虚,邪不能独伤人, 卒然逢疾风暴雨而不病者,盖无虚。故邪不能独伤人。”风湿邪恋，经络闭阻,导致肾、肌肉、关节及筋骨气血运行不畅，进而出现关节屈伸不利、或寒或热，或四肢酸麻肿痛、皮肤疮疡等；湿为阴邪,其性驱下,湿与风邪相合不仅外感于机表,还会内扰于下焦,风湿内扰则干扰“肾主水,司开阖”的功能,风性开泄则干扰肾之闭藏功能,肾精不能固摄,出现蛋白尿；气血凝滞成瘀,瘀阻肾络,导致腰痛,甚则出现血尿。

2.1.3 肝肾阴虚,热毒伤络内扰

SLE常发病于育龄期女性。《临证指南医案》曰：“女子以肝为先天。”女子多忧郁多虑,七情易伤，肝肾亏虚日久,极易耗气伤津,损伤阴液,导致肝肾阴虚,久之则损伤气血,使脏腑气阴亏虚,伤阴耗津,虚火内生,酿成热毒,毒邪郁于脏腑经络,煎熬津液,耗伤肾络。

2.2 中医治疗进展

多数医家认为：LN的病机是本虚标实,虚实夹杂[20]。郑建民教授认为LN病机为正虚邪实，气血阴经耗损，导致毒瘀交结、脉络阻滞，因“邪之所凑,其气必虚”,故治疗以固本补虚为大法,以健脾补肾、益气养阴为治疗基础,同时注重清热解毒、通腑泄浊,且活血祛瘀、通经活络贯穿于治疗全程[21]。王孟庸教授认为LN有本虚标实、内外合邪的临床特点,病因病机为肝、脾、肾3脏亏虚,热毒血瘀闭阻脏腑经络,且以肝、脾、肾亏虚为本,热毒瘀血为标[22]。《素问·阴阳应象大论篇》 云：“治病必求于本。”治疗当先分清标本虚实、主次有序,灵活采用补益肝肾、健脾益胃、清热凉血、活血利水等治法。汤水福教授认为：本病是因体内正气不足,热毒邪气乘虚而入，损耗肾阴,瘀阻血脉所致；病机以肾阴亏虚为本、热毒血瘀为标,病程后期可出现气阴两虚、脾肾阳虚；治疗上应辨病与辨证相结合,分期论治，急则治标,缓则治本[23]。因急性活动期以热毒血瘀为主,故治宜清热解毒、活血利水；缓解期以本虚为主,治宜养阴清热、益气养阴、益气温阳，且活血、化瘀、利水贯穿始终。丁樱教授认为：LN是内、外因共同所致,内因多为先天不足，后天失养,损伤五脏精气；外因多为火热之邪侵袭机体,导致阴阳失调而虚火内生,伤津耗液，瘀血停滞所致[24]。丁教授指出：本病乃本虚标实、虚实夹杂；病机为热毒、正虚、血瘀，热毒内侵,损经伤络,终致血瘀；治疗应分期辨证,活动期是热毒内盛兼血瘀或阴虚内热兼血瘀，缓解期是气阴两虚兼血瘀或脾肾阳虚兼血瘀，故化瘀贯穿于本病治疗始终。在LN的中医药治疗中，雷公藤总苷是一种中药免疫抑制剂,具有较强的抗炎和免疫抑制作用,可抑制IL-2产生,干扰淋巴细胞增殖及诱导其凋亡,因此也较常用于原发性及继发性肾炎的治疗；然而，该药有肝损害,临床中常与其他药物合用,以达到减毒增效的作用[25]。白芍总苷具有抗炎、镇痛、抗应激和调节免疫功能的作用,不良反应少,耐受性好,临床运用较为广泛[26]。

3 中西医并重治疗

目前，在常规西药治疗基础上辨证采用中医药治疗LN,能有效控制患者病情,促使患者肾功能恢复[27]。Jiang T等[28]认为：本病复发的机制可能是由于激素撤减过程中机体皮质醇水平较低及糖皮质激素受体减少所致,西药主要是通过减慢激素的撤减来防止疾病在激素撤减过程中的复发,但这会使激素使用时间延长,其所带来的毒副作用可进一步加重。中西医结合治疗LN能增效减毒,故临床中加强中西并重的治疗方案,能够在控制病情进展、提高患者生活质量方面提供更多的机会。党智杰[29]将76例LN患者随机分为治疗组和对照组,其中对照组采用常规西药治疗,治疗组则在西药治疗基础上加用参芪地黄汤加减治疗,结果显示治疗组有效率为92.11%,对照组有效率为71.05%；治疗后，治疗组 SLEDAI 指数、VEGF 指数及ESR、Scr、TP/24 h等水平均低于对照组(P<0.05)。齐建军[30]按照随机分配原则将80例LN患者随机分为对照组40例(采用常规西药治疗)和治疗组40例(在常规西药治疗基础上加用益肾解毒活血汤),结果显示治疗组有效率为 85.5%,对照组有效率为 64.8%,两组对比，差别有统计学意义 (P<0.05)。王峰等[31]将92例LN患者随机分为对照组46例(常规西药治疗)和治疗组46例(在常规西药治疗基础上加服补肾活血方),连续治疗6个月后,结果显示治疗组有效率为 93.48% (25/46例),对照组有效率为78.26%,两组对比，差别有统计学意义 (P<0.05)。

4 展 望

随着临床实践研究的不断深入,更多的药物和治疗方案被运用于LN的临床治疗中。西药在长期使用中逐渐产生耐药性,且耐药作用逐渐增强,药物治疗效果逐渐下降。越来越多的研究表明：中西并重的治疗方案,不但可以增效减毒、减少复发率,而且能够延缓疾病进展、减轻西药毒副作用,值得临床推广运用。然而，中医药治疗及延缓疾病进展的机制尚不是很明确,且目前临床尚无统一的辨证分型标准,中医证型与相关实验室指标之间相关性研究较少。这将是众多学者今后的研究方向,这些研究也必将给LN患者带来福音。