儿童青少年焦虑障碍认知行为治疗效果预测因素的研究进展☆

付磊 张慧 张漫雪 黄颐○☆

焦虑障碍是以过度担心不良的预期结果为特征的情绪和行为障碍，全球患病率为6.5%[1]。多个国家的治疗指南均推荐认知行为治疗（cognitive behavior therapy，CBT）作为青少年焦虑障碍的一线治疗手段[2]。一项关于CBT对广泛性焦虑障碍、社交焦虑障碍、惊恐障碍相对影响的meta分析发现，CBT治疗成人焦虑障碍患者都有较好的反应[3]。然而，针对儿童青少年的研究发现接近半数焦虑障碍患儿经CBT治疗后没有完全缓解[4]，这与成年人的研究结果有较大差异。明确儿童青少年疗效预测因子能更好地指导治疗，从而达到更显著的疗效，这也是目前儿童青少年焦虑障碍研究的热点之一。本文就心理社会因素、症状学、脑影像与电生理、基因预测等4个方面对儿童青少年焦虑障碍患者经CBT后的疗效预测作用做一综述。

1 心理社会预测因素

生物—心理—社会因素参与焦虑障碍的病因学。既往关于CBT效果的研究发现，年龄、性别等社会人口学特征、自我报告的焦虑等对于长期治疗的预后并没有显著预测作用[5-7]。然而，一项针对选择性缄默的研究发现，起病年龄小、基线焦虑症状重、家族史阳性是儿童青少年患者CBT治疗后效果不佳的预测因素[8]。另一方面，研究发现父母社会经济地位较低、患有精神障碍，均提示孩子的治疗效果较差[6-7,9-10]。GONZALEZ等[11]研究发现，父母的焦虑水平越高，单纯接受药物治疗的儿童青少年焦虑水平下降得越快，而单纯接受CBT治疗的患儿焦虑水平缓解不明显，分析发现父母在患儿药物治疗过程中比在CBT治疗过程中与治疗师的接触更频繁且治疗参与度更高，参与度高的父母在治疗过程中其自身的焦虑水平缓解也更明显。对于同样接受CBT治疗的患儿相互比较，父母参与度越高，治疗后患儿的焦虑水平越低[12]。父母的焦虑水平与治疗参与度严重影响儿童心理治疗的效果，因此，建议在治疗过程中需要考虑同时缓解父母焦虑症状及鼓励父母多参与到治疗过程中。KODAL等[7]在长期随访中发现，青少年的治疗动机是唯一与青少年焦虑症状变化显著相关的预测因子。治疗动机与患者治疗的依从性相关，良好的依从性能让患者在治疗过程中高度配合医生治疗，治疗间隙完成家庭作业，并把在治疗过程中学习到的技能运用到日常生活中。目前研究显示，心理社会因素对于CBT治疗的预测作用较弱，对于儿童青少年焦虑障碍治疗需要充分考虑患儿自身及其家庭方面的心理社会因素，但仍需要更多更确切的依据为治疗做进一步指导。

2 症状预测因素

不同类型焦虑障碍及是否共患其他疾病等情况，患者治疗后可能出现不同的结局[6]。HUDSON等[6]开展一项针对1519例患有焦虑障碍青少年的国际多中心CBT疗效研究发现，与广泛性焦虑障碍患者相比，社交焦虑障碍患者对治疗的反应较差。近年来，越来越多研究得到类似结论，即社交焦虑障碍的疗效较差[10,13-14]。共病方面的研究发现，患有社交焦虑障碍共病抑郁障碍的青少年，使用CBT治疗无效的情况更常见，焦虑障碍共病情绪障碍则普遍能够预测疗效和远期预后较差[6,15-16]。既往研究发现社交焦虑障碍对于常规CBT的疗效差于其他类型的焦虑障碍，提示这类患者可能需要不同于其他类型焦虑障碍的个体化CBT方案[14]。然而，却有研究发现针对社交焦虑障碍患者特定的CBT治疗（如社交技巧训练等）与常规CBT治疗的长期疗效并没有显著性差异[17]。如何根据患者的临床特征制定个体化治疗方案，提高治疗有效率，还需进一步深入研究。

3 脑影像与电生理预测因素

目前脑成像技术已经逐步成为预测焦虑障碍治疗反应的工具，对合理有效地选择治疗方式具有重要价值。研究表明，对于焦虑障碍患者，相比行为或症状评估，大脑结构和功能测量能更好地预测治疗反应[18]。但使用脑影像技术预测儿童青少年焦虑障碍患者疗效的研究相对较少。KUJAWA等[19]发现，治疗前儿童青少年焦虑障碍患者在处理恐惧和愤怒面孔时，大脑额下回和额上回（包括背外侧前额叶皮层和腹外侧前额叶皮层）及中央前/后回的激活增强，能够预测治疗反应较好；在处理微笑面孔时，中央后回激活也预示着更好的治疗反应。

BURKHOUSE等[20]研究也发现，在处理情绪面孔过程中，包括背侧前扣带皮层和背侧前额叶皮层在内的额上回激活减弱，可以预测治疗后焦虑症状显著改善。近期一项研究纳入25例焦虑障碍青少年 （诊断包括广泛性焦虑障碍、分离性焦虑障碍、社交焦虑障碍）及25名正常对照，被试在治疗前及治疗后（间隔约13周）分别进行功能核磁共振扫描，每次扫描过程中被试需在情绪干扰物的影响下完成匹配形状任务，期间被试接受舍曲林或者CBT治疗。结果发现，在面对威胁干扰物时，焦虑障碍青少年内侧前额叶皮层（包括吻侧前扣带皮层）的激活减少，经有效治疗后上述激活减少的区域激活会增加，该区域激活增加与患者治疗后社交焦虑症状的减少有关，提示在治疗中可以通过认知功能训练、经颅磁刺激等方式来增强吻侧前扣带回的激活，使症状得到改善[21]。此外，一项针对儿童青少年事件相关电位（event-related potentials，ERP）的研究发现，ERP也可以提示焦虑障碍的疗效。BUNFORD等[22]研究晚期正电位（late positive potential，LPP），即对情感刺激具有持续正性反应的ERP，结果发现，在面对愤怒面孔时患者LPP增强预示着更好的疗效，而行为表现并不能预测治疗反应，推测ERP可能是比行为测量更稳定的预测因子，且ERP是非侵入性检查，在临床中比磁共振检查更经济、可行。上述研究提示，脑影像和脑电生理指标可望成为儿童青少年焦虑障碍疗效预测的可靠指标。

4 基因预测因素

近年研究对基因预测心理治疗效果越来越感兴趣，这一领域称为治疗遗传学[23]。LESTER等[24]研究发现，在焦虑障碍患者接受CBT治疗期间，症状严重程度变化与编码大麻素受体1和2的基因CNR1和CNR2中两个单核苷酸多态性 （single nucleotide polymorphisms，SNPs）（rs6454676 和rs12133557）相关，其中CNR2基因rs12133557的拷贝数增加与治疗期间治疗反应良好有关，而CNR1基因rs6454676的拷贝数增加则与治疗期间治疗反应较差有关；在随访期间，内源性大麻素系统的另外5个SNPs与治疗反应较差相关（CNR1 基因 rs806365，CNR2 基因 rs2501431，CNR2 基因rs2070956，CNR1基因rs7769940，FAAH基因rs2209172），而CNR1基因rs6928813则与较好的治疗反应有关，但上述结果经过多重检验校正后均无统计学效应。然而，CNR1基因rs806365对特定恐怖症患者不良疗效的预测作用在经过多重检验校正后仍然存在统计学意义[25]，提示CNR1基因rs806365可能是特定恐怖症的CBT疗效预测因子。目前基因在预测个体对CBT反应差异方面作用的证据非常有限。另一项关于多个基因与环境相互作用对儿童和青少年接受各种形式CBT治疗预测效应的研究发现，对于多基因环境敏感性得分低的患者，治疗形式对预后影响不大，缓解率相似，然而，多基因得分高者对个体CBT反应良好 （缓解率70.9%），对群体 CBT反应中等 （缓解率55.5%），对父母主导的CBT反应较差（缓解率 41.6%）[25]。因此，根据患者基因组特征选择适宜的CBT治疗方式，可能会改善疗效和预后。

5 研究展望

综上所述，采用早期个体化的有效治疗对于儿童青少年焦虑障碍患者社会功能改善和远期预后具有至关重要的作用。目前研究发现心理社会因素、症状学因素对于治疗的预测作用相对较弱，脑影像、电生理及基因方面的研究相对较少，一些研究结果仅是探索性的发现，需要更大样本研究验证其结果。未来脑影像、电生理以及基因等因素有望成为更可靠的预测指标，有助于为患者量身制定最佳治疗方案，从而在早期快速控制焦虑症状，降低其对儿童及家庭带来的影响，阻止疾病迁延至成年，减少其他精神障碍共患病的可能，并改善患儿社会功能。