针刀治疗膝骨关节炎机制研究概况

邓德万，王 彬，周 震，陈少清，王诗忠△

(1.福建中医药大学附属福鼎医院，福建 福鼎 355200； 2.福建中医药大学，福建 福州 350000)

膝骨性关节炎(Knee Osteoarthritis，KOA)是一种以膝关节软骨的变性、周围韧带松弛、肌肉萎缩及滑膜炎症等为主要特征的慢性退行性疾病[1]，主要表现为膝关节慢性疼痛和活动受限，治疗现状主要是缓解疼痛、改善功能、延缓病程、提高生活质量，针刀是临床治疗 KOA的有效方法，其临床疗效肯定[2-4]，但其作用机制仍不十分明确。本研究总结相关文献，从分子生物学、生物力学、血液流变学、中枢镇痛机制等方面对针刀治疗KOA的机制研究概况进行综述，旨在为临床治疗提供实验依据。

1 分子生物学

1.1 基质金属蛋白酶及其抑制物

膝关节软骨组织主要由蛋白多糖与Ⅱ型胶原构成的细胞外基质保护，在正常情况下基质金属蛋白酶(Matrix metallo proteinases，MMPs)与金属蛋白酶抑制因子(Tissue inhibitorof metall-oproteinas，TIMPs)以1∶1不可逆结合，使细胞外基质的降解速度与更新速度维持平衡，KOA时，MMPs通过自身激活或其他因子诱导途径出现高表达，其可以降解细胞外基质大部分成分，使关节软骨纤维结构遭到破坏，最终导致关节炎[5]。

肖红[6]运用针刀治疗KOA兔，研究发现针刀能够下调软骨MMP-3水平，提高Col-Ⅱ表达，从而抑制软骨退变。马丽娜等[7]研究发现针刀能够降低KOA模型兔血清中MMP-3、MMP-13的浓度，从而抑制关节软骨的破坏，控制软骨的退行性改变。

1.2 细胞因子

细胞因子在机体的生理代谢与功能调节中发挥重要作用，而骨关节相关细胞因子的合成和分解的平衡是维持组织结构与功能正常的基本要素。目前关于针刀治疗KOA的机制研究中，主要涉及白细胞介素、肿瘤坏死因子-α、转化生长因子。

1.2.1 白细胞介素、肿瘤坏死因子-α KOA作为一种炎症性疾病，许多与炎症相关的细胞因子被认为与KOA的发病与进展密切相关。目前研究认为白细胞介素(Interleukin，IL)与肿瘤坏死因子-α(TNF-α)在KOA发病过程发挥重要作用。IL与TNF-α可刺激软骨细胞释放多种蛋白水解酶类，导致软骨基质降解、关节软骨破坏。

郑智文等[8]研究发现针刀能有效降低KOA患者血清中IL-1β、TNF-α含量水平。张平等[9]运用针刀治疗KOA患者发现，针刀能明显改善KOA患者症状，有效降低血清中IL-1、IL-6含量的水平。吴绪平等[10]在针刀治疗后KOA家兔的研究中发现，针刀可有效降低KOA关节液中TNF-α、IL-6的含量，抑制炎症因子，调控关节软骨细胞外基质的降解，延缓软骨退变。

1.2.2 转化生长因子(Transforming growth factor，TGF) TGF-β可刺激KOA患者受累关节中滑膜组织纤维化相关蛋白的表达；TGF-βⅡ型受体敲除可以上调软骨组织内Runt相关转录因子2、MMP-13和含TSP结构的去整合素金属蛋白酶的表达进而加快KOA的进展速度；干扰TGF-β可抑制软骨的降解，中和TGF-β或敲除干细胞内的TGF-βⅡ型受体均可降低KOA的严重程度[11]。

金英利[12]运用针刀治疗对KOA兔模型发现，针刀可下调韧带中TGF-β1的表达。梁楚西等[13]在研究中发现针刀可通过抑制韧带TGF-β1和COL-Ⅰ的基因及蛋白水平的过度表达，调节韧带基质，恢复韧带的结构和功能，改善KOA力学平衡。

1.3 信号通路

信号通路是指以细胞内外传递信息为作用参与细胞反应的特殊酶类，多由蛋白激酶与磷酸酶组成，以快速改变对应蛋白的构象完成信息的传递。相关信号通路在调控软骨细胞代谢机制中发挥关键作用。

于佳妮[14]在研究中发现针刀可通过激活软骨细胞FAK-PI3K-AKT信号通路，促进软骨细胞的合成代谢。刘乃刚等[15]通过比较针刀治疗前后KOA兔关节软骨磷酸化黏着斑激酶、磷酸化磷酯酰肌醇-3激酶、聚集蛋白聚糖的基因和蛋白表达水平，同样认为FAK-PI3K信号通路是针刀促进关节软骨修复的重要机制。马诗凝[16]通过研究发现针刀干预能够使得KOA模型兔的行为学评分明显提高，股直肌纤维横截面积、大腿围度增大，体质量增加，同时Akt、mTOR和p70s6k的mRNA与蛋白高表达，认为针刀干预使得Akt/mTOR通路被激活，从而修复受损萎缩的骨骼肌，进而发挥对膝关节的保护作用。王辰[17]研究认为针刀干预是通过调控TLR4信号转导通路，抑制下游MYD88、NF-KB，阻断炎性细胞因子的分泌，减轻滑膜炎症，延缓KOA病程进展。申茜茸[18]同样认为对TLR4信号转导通路的调控是针刀治疗KOA的重要机制。梁楚西等[19]研究认为针刀可能通过对软骨力学环境的影响，激活整合素力学信号转导通路，促进细胞外基质Col-Ⅱ、Aggrecan蛋白表达，下调MMP-3的蛋白表达水平，阻抑软骨细胞外基质的降解，延缓软骨损伤与关节退变。

信号通路是目前关于针刀治疗KOA机制研究的重要方向，也是目前的研究热点，主要涉及FAK-PI3K-AKT信号通路、TLR4信号转导通路及整合素力学信号转导通路，但确切的信号通路研究尚未形成统一认识，仍有待进一步探索。

2 生物力学

膝关节的伸屈活动是多个瞬时活动中心的运动， 关节周围的肌肉、韧带等软组织共同维持膝关节的稳定性。在正常下肢力线作用下膝关节的运动处于平衡状态，当膝关节力线异常时，软骨面的负荷则发生改变，过度负荷会加速关节软骨退变[20]。针刀医学认为KOA是由于关节周围软组织的积累性损伤引起膝关节的力平衡失调而导致KOA的发生[21]。

周帅等[22]观察针刀对KOA兔胫骨前肌表面肌电和肌腱拉伸、蠕变及应力松弛的影响，研究结果显示针刀能够改善KOA兔胫骨前肌疲劳程度，调整胫骨前肌肌腱生物力学行为，恢复膝关节力学平衡。孙硕焄[23]观察针刀对KOA兔膝关节软骨力学性能的影响，结果显示针刀可一定程度恢复膝关节软骨弹性以及粘弹性性能，使KOA应力紊乱的状态得到改善。林木南等[24]运用三维有限元技术模拟构建不同的针刀治疗KOA模型对膝关节应力进行分析，研究认为针刀治疗KOA能解除软组织压力过高，改善关节软骨的压应力，使关节内力平衡得到恢复，延缓关节软骨退变，促进关节软骨的修复。

上述研究可见，针刀治疗的关键点是膝关节周围的肌肉、韧带的起止点及滑液囊、脂肪垫等软组织。通过对病变关键点的治疗，松解膝关节周围软组织的粘连、挛缩及瘢痕，消除关恢复膝关节的生物力学平衡节附近的高应力点，调整关节内拉应力、张应力与压应力的平衡，恢复膝关节的生物力学平衡，达到治疗作用。

3 骨内高压与血液流变学

IOP是指髓腔内动静脉血流动力学所产生的压力，可反映骨内循环状态。当骨血液动力学发生变化，若骨髓腔容积不变而内容物增加则引起压力增高，表现为骨内高压[25-26]。当骨内压增高并持续存在时，骨内血管扩张，血管活性反应下降，酸性代谢产物堆积，骨组织缺氧产生关节退变[27]；同时，骨内压增高使关节滑液pH值下降、成分改变，干扰软骨细胞正常代谢，出现软骨细胞变性坏死、蛋白多糖分解、胶原纤维解聚、软骨下骨断裂破坏和增生修复，最终产生KOA。

丁宇[28]通过对KOA兔模型进行针刀及关节腔内注射玻璃酸钠治疗的比较研究中发现针刀可能是通过解决关节应力异常，从而减轻静脉瘀滞和骨内高压，下调VEGF来达到治疗KOA的目的。汪洪等[29]通过临床研究发现针刀骨减压联合中药内服治疗膝关节骨性关节炎疗效显著，可改善症状、减轻疼痛、提高患者生活质量。

4 中枢镇痛机制

痛觉是脊髓、皮层下以及皮层系统综合活动的结果，当外周伤害性感受器受到伤害性刺激作用而激活时，由神经纤维传导至中枢神经系统后激活不同的神经环路。针刀的镇痛效应是脊髓及脊髓以上中枢神经系统共同整合的结果，一方面针刀可对脊髓水平神经肤类或单胺类神经递质释放的增强作用而有助于抑制上传的刺激信号;另一方面针刀可降低传入的伤害性刺激信号[30]。

陈幼楠等[31]通过观察针刀松解干预后上位中枢不同部位β-内腓肽(β-EP)的变化发现，针刀松解法对KOA大鼠中枢各水平特别是丘脑水平、海马水平的β-EP有良性调节作用，这种调节可能与膝关节局部伤害性刺激减弱有关。郭长青等[32]研究发现针刀松解法对KOA大鼠中枢特别是海马、中脑水平的亮氨酸-脑啡肽(L-ENK)有一定调节作用，其镇痛作用的发挥可能与其对中枢L-ENK的调节有关。嵇波等[33-34]研究认为针刀松解法可调节KOA大鼠脊髓和中脑β-EP和八肽胆囊收缩素(CCK-8)的合成和释放。嵇波等研究还发现针刀可通过调节中枢神经5-羟色胺和儿茶酚胺类神经递质的合成和代谢的失衡状态，以减轻关节软骨损伤，缓解KOA发生发展时出现的疼痛。

5 小结

综上所述，针刀治疗KOA不论单用还是联合其他疗法在其作用机制方面已取得一定成果，本研究通过系统回顾针刀治疗KOA的机制研究进展，发现针刀可通过多途径、多靶点改善KOA患者功能，目前针刀治疗KOA的机制研究主要涉及分子生物学、生物力学、血流动力学、中枢镇痛机制4个方面，主要表现为调节MMPs/TIMPs平衡，减少IL、TNF-α、TGF-β表达，调控相关信号通路的转导，恢复膝关节的生物力学平衡，调整骨内血液循环，抑制脊髓水平相关神经递质释放，降低伤害性刺激信号传入，从而缓解关节软骨损伤与关节退变，减轻疼痛症状，提高患者生活质量，进而发挥针刀治疗KOA的作用。

虽然针刀治疗KOA的作用机制研究已经取得一定进展，但还是存在诸多问题：①缺乏大样本的实验研究，循证依据不充分；②针刀的治疗部位、针刺深度还未统一，缺乏统一的规范化治疗方案；③临床机制研究较少，且评价标准较为单一，缺乏更确切的检测指标来评估临床疗效；④临床研究缺乏对远期疗效的评估。因此针刀干预KOA的机制仍需进一步研究。今后，应当利用国内外先进技术和现代医学发展的最新成果，制定更加科学严谨的试验设计，通过检测更有说服力的实验指标，准确有效的阐明针刀的作用机制，同时反馈到临床，为临床提供科学依据，最大程度地发挥针刀治疗KOA的优势。相信随着相关学科的发展，针刀治疗KOA的机制研究将会有更大的突破。