ALK融合基因阳性非小细胞肺癌脑转移的靶向治疗进展

尹强 刘群 李文良 综述 王晓光 审校

约30%～50%晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者会发生脑转移，肺癌脑转移患者自然病程短，约3 个月［1］。约2%～7%NSCLC 患者发生间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因融合重排［2］，与无重排的NSCLC 相比，ALK基因重排的NSCLC分期更晚，其中脑部为最常见的肿瘤转移及进展的器官［3-4］。一项回顾性研究［5］表明，ALK-NSCLC患者的2年及3年累计脑转移发病率分别为45.5%和58.4%。近年来，随着ALK-酪氨酸激酶抑制剂（ALK-tyrosine kinase inhibitor，ALKTKI）的不断研发及临床应用，使ALK-NSCLC 脑转移的颅内疾病进展时间（progression free survival，PFS）及总生存期（overall survival，OS）显著延长［6］，但是如何合理有效地使用各代ALK-TKI治疗NSCLC脑转移患者值得探讨。本文就ALK基因融合NSCLC脑转移的靶向治疗进行综述。

1 ALK融合癌基因

Morris 等［7］于1994年发现在间变性大细胞淋巴瘤中存在的ALK 融合基因具备致癌特性。Soda 等［8］于2007年在肺腺癌肿瘤组织中首次发现ALK基因重排，EML4 基因的1～13 号外显子与ALK 基因的20～29号外显子融合形成EML4-ALK融合基因。该重排融合癌基因在体内和体外均可转化，从而形成NSCLC 中一种新的临床病理类型。EML4-ALK 融合基因具有强大的致癌活性，其活性主要依靠EML4-ALK 激活酪氨酸激酶，从而活化下游的JAK/STAT、PL3K/mToR 及MAPK 等多条通路使细胞增殖与凋亡失控［9］。截至目前，至少发现15 种EMLK-ALK 融合变体亚型，但以EML4-ALK最为常见［10］。

2 ALK阳性NSCLC脑转移靶向治疗

2.1 第一代ALK-TKI

克唑替尼（crizotinib）是一种小分子多靶点的TKI，可对ALK、c-MET 及ROS-1 融合蛋白产生抑制作用，已在美国、中国、日本、欧洲等多个国家和地区被批准应用于ALK-NSCLC患者的一线治疗［11-12］。一项Ⅲ期临床研究发现［13］，与标准的含铂类二联化疗相比，采用克唑替尼一线治疗ALK-NSCLC 患者的疗效更好，两组患者的中位PFS 分别为7.0 个月和10.9个月，客观缓解率（objective response rate，ORR）分别为45%和74%，但两组患者的OS 无显著差异。中枢神经系统转移是克唑替尼治疗失败的主要因素。一项回顾性研究［14］结果显示，在NSCLC 脑转移接受颅内局部治疗后再接受克唑替尼的患者中，72%患者出现中枢神经系统（central nervous system，CNS）的第二次进展；109例基线有脑转移的肺癌患者接受克唑替尼治疗后其颅内客观缓解率（intracranial objective response rate，icORR）仅18%，12 周的颅内疾病控制率仅56%。基线无脑转移的NSCLC患者，20%患者在克唑替尼治疗期间出现脑转移。该现象可能与克唑替尼的血脑屏障渗透率低有关［15］。克唑替尼是第一种用于临床的ALK 抑制剂，对于ALK 阳性的晚期NSCLC患者，该药明显优于化疗，但对基线有脑转移的患者临床效果不佳。

2.2 第二代ALK-TKI

2.2.1 色瑞替尼 色瑞替尼（ceritinib）是一种口服的ATP 竞争性小分子ALK 抑制剂，其效价是克唑替尼的20 倍，对克唑替尼敏感的肺癌及经克唑替尼治疗后出现耐药的肺癌患者，均有明显的抗肿瘤作用［16］。ALK 阳性细胞系模型实验结果提示，色瑞替尼能够有效抑制包括L1196M、G1269A、I1171T 和S1206Y 等克唑替尼获得性耐药相关的ALK 突变，但对G1202R 和F1174C 突变无效［17］。因为色瑞替尼可以通过血脑屏障，脑转移患者治疗后获益。临床试验ASCEND-2 结果显示，140 例进展的ALK-NSCLC患者，其中脑转移瘤患者占71.4%（100/140），接受色瑞替尼治疗脑转移患者的ORR为33%，总体中位PFS为5.7 个月，其中脑转移与无脑转移患者的中位PFS分别为5.4个月和11.3个月［18］。基于上述研究结果，色瑞替尼于2014年4月被美国食品药品监督管理局（FDA）批准应用于经克唑替尼治疗后疾病进展或不能耐受克唑替尼的进展期ALK-NSCLC 患者的治疗。临床试验ASCEND-4 结果提示，对于基线有脑转移的患者，色瑞替尼组与化疗组的颅内病灶ORR分别为72.7%和27.3%，中位PFS 分别为10.7 个月和6.6 个月（HR=0.70，95%CI：0.44～1.12）［19］。2017年5月基于ASCEND-4 的研究结果，色瑞替尼被美国FDA批准应用于ALK阳性NSCLC患者的一线治疗。

色瑞替尼最常见的不良反应为腹泻、恶心、呕吐及肝酶升高，多数患者因不能耐受该药物的不良反应而停药。最近一项临床试验研究（ASCEND-8）［20］报道，色瑞替尼450 mg/d随低脂餐服用与750 mg/d空腹服用相比，可以取得相同的抗肿瘤效果，而且明显减轻色瑞替尼的不良反应，这一结果为临床应用色瑞替尼的剂量调整提供了依据。

2.2.2 阿来替尼 阿来替尼（alectinib）是一种具有高CNS 通透性、高度选择性的ALK-TKIs。其可抑制多数克唑替尼获得性耐药突变，包括G1269A、L1196M、C1156Y、L1152R、F1174L、1151Tins 等［21］。Shaw 等［22］研究报道，阿来替尼治疗克唑替尼耐药的NSCLC 患者，其中位PFS 为8.1 个月（95%CI：6.2～12.6），12 个月的OS为71%（95%CI：61～81）。基于此两项研究，美国FDA 于2015年12月批准阿来替尼用于克唑替尼治疗后病情进展的ALK-NSCLC 患者的治疗。在全球Ⅲ期（ALEX）研究中［23］，阿来替尼用于晚期ALK-NSCLC 患者的一线治疗时，显示出良好的疗效，PFS 高达34.8 个月，目前总体的OS 尚未报道。2018年美国国立综合癌症网络（NCCN）推荐阿来替尼作为ALK-NSCLC患者的一线治疗［24］。

接受阿来替尼治疗后，ALK-NSCLC 脑转移患者也可获益。一项动物模型研究结果［25］提示，阿来替尼不同于克唑替尼及色瑞替尼可作为P-糖蛋白（PGP）的底物被转运出CNS，阿来替尼的脑脊液浓度较高，阿来替尼组治疗大鼠颅内肿瘤的效果明显好于克唑替尼组。Seto 等［26］的AF-001JP 试验报道，阿来替尼（600 mg，bid）治疗ALK-NSCLC 患者的3年PFS为62%，3年OS 为78%，中位PFS 及OS 尚未报道，其中3年内在14 例脑转移患者中有6 例患者未出现颅内肿瘤进展。一项136例肺癌脑转移患者研究［27］中，接受阿来替尼治疗后，icORR 为64.0%（95%CI：49.2%～77.1%），颅内肿瘤控制率（intracranial disease control rate，icDCR）为90.0%（95%CI：78.2%～96.7%），颅内中位缓解持续时间（icDOR）为10.8个月（95%CI：7.6～14.1 个月）。一项Ⅲ期临床研究（ALUR）表明［28］，24 例接受阿来替尼治疗的ALKNSCLC 脑转移患者与化疗组相比，前者icORR 为54.2%明显高于后者（0；P＜0.001）。J-ALEX 研究报道［29］阿来替尼与克唑替尼相比，能明显地降低颅内转移瘤进展的风险比率，基线有脑转移的风险比率为0.51（HR=0.51，95%CI：0.16～1.64；P=0.250 2），基线无脑转移的风险比率为0.19（HR=0.19，95%CI：0.07～0.53；P=0.000 4），前者的中枢系统1年累积发病率为5.9%，后者为16.8%，该结果与ALEX 试验结果一致［23］。

根据ALEX 研究结果，阿来替尼3～4 级不良事件发生率为32%，克唑替尼组为56.7%，常见的不良反应为疲倦、便秘、水肿及鼻咽炎等，肝酶升高及重度肺炎等严重不良反应少见，表明阿来替尼安全性显著优于克唑替尼及色瑞替尼。

2.2.3 布格替尼 布格替尼（brigatinib）是一种ALK和EGFR 的双靶点抑制剂，对克唑替尼的耐药突变L1196M、F1174C、S1206R、E1210K、F1245C 等具有抗肿瘤活性。Ⅰ/Ⅱ期临床研究（ALTA-NCT01449461）显示［30］，布格替尼用于克唑替尼耐药的ALK-NSCLC患者，中位PFS 为12.9 个月，ORR 为69%。2017年4月基于该结果FDA 批准布格替尼用于二线治疗ALK-NSCLC。布格替尼可以通过血脑屏障，具有显著的抗肿瘤活性［30-31］。ALTAⅠ/Ⅱ期试验报道，44例可测量脑转移瘤患者分为两组，布格替尼90 mg/d 组及180 mg/d 组，icORR 分别为42%（11/26，95%CI：23%～63%）及67%（12/18，95%CI：41%～87%），中位颅内PF（intracranial progression free survival，icPFS）分别为15.6 个月及12.8 个月。在治疗克唑替尼耐药的肺癌脑转移患者方面，180 mg/d布格替尼组与色瑞替尼及阿来替尼相比，其ORR最高（67%），后两者分别为38%和64%。

布格替尼总体安全性较好，最常见不良反应包括血肌酐及磷酸激酶升高、高血压、脂肪酶升高、肺炎及皮疹等，大多在减量或停药后好转。

2.3 第三代ALK-TKI

劳拉替尼（lorlatinib）是第三代口服的ATP 竞争性小分子ALK及ROS1的双靶点抑制剂，具有高效性及高选择性，是为通过血脑屏障及克服ALK 耐药如G1202R突变而设计。劳拉替尼在肺癌大鼠和狗模型中，脑脊液-血浆渗透率为21%～31%，并推测能穿透人血脑屏障（BBB）［32］。Friboulet 等［33］的动物模型实验发现，劳拉替尼治疗阿来替尼耐药的肺癌中枢系统转移肿瘤效果较好。一项Ⅰ期临床试验［34］评估了劳拉替尼（100 mg/d）治疗ALK-NSCLC患者的安全性和疗效；劳拉替尼的脑脊液/血浆渗透率为0.75，高于克唑替尼的渗透率；在基线有可测量病灶的ALKNSCLC 及ROS1-NSCLC 脑转移瘤组中，颅内反应率分别为42%（8/19）及60%（3/5）；劳拉替尼治疗既往接受过ALK 抑制剂治疗后耐药患者的ORR 为46%，颅内ORR 为42%，中位PFS约为9.6个月。一项研究劳拉替尼Ⅱ期临床试验结果显示［35］，初治患者的ORR为90%（27/30），其中颅内病灶的ORR 为67%（2/3）；既往接受过克唑替尼治疗患者的ORR 为70%（41/59），其中颅内病灶的ORR 为87%（20/23）；接受过二代ALK-TKI 治疗患者的ORR 为32%（9/28），其中颅内病灶的ORR为56%（5/9）；接受过2～3种ALK抑制剂患者的ORR 为39%（43/111），其中颅内病灶的ORR为53%（26/49）。此结果提示劳拉替尼在脑转移患者中的治疗效果显著。目前，劳拉替尼对比克唑替尼一线治疗ALK-NSCLC 患者疗效的Ⅲ期临床随机对照试验（NCT03052608）正在进行中。

劳拉替尼的常见不良反应为高胆固醇血症、高甘油三酯血症、外周神经病变及周围水肿等，减量或停药后可恢复。

3 结语

ALK 基因融合的NSCLC 容易发生脑转移，目前的ALK-TKI共有3代。ALK基因融合的NSCLC患者能够在ALK-TKI治疗中获益。对于明确有ALK基因融合的NSCLC 无症状脑转移患者，推荐初始治疗选择第二、三代ALK-TKI 而非化疗及第一代TKI，考虑到兼顾CNS 和全身有效性及耐受性，笔者建议首选阿来替尼。肿瘤患者生存期的延长依赖于综合治疗，靶向治疗联合不同方式、不同时机的放疗可能会进一步延长该类肿瘤患者PFS及OS。