肌层浸润性膀胱癌的精准新辅助化疗进展研究*

王坤 段鑫鑫 姚欣

膀胱癌是泌尿系统中最常见的恶性肿瘤，全球每年诊断为膀胱癌患者超过47万例，而肌层浸润性膀胱癌（muscle-invasive bladder cancer，MIBC）约占30%［1］。MIBC主要术式为膀胱癌根治性切除（radical cystectomy，RC）术，然而MIBC 单独手术的5年总生存（overall survival，OS）率低于50%［2］。如何提高MIBC患者的术后生存率，成为临床面临的难题。本文将对MIBC的新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NAC）精准研究进展进行综述。

1 MIBC与NAC

膀胱癌对化疗具有敏感性，联合化疗可使转移性膀胱癌总生存期延长15个月［3］。为改善预后，NAC被用于MIBC根治术前辅助治疗。研究表明，与单独手术相比，NAC可使患者10年OS提高6%，死亡风险降低16%［4］。另有研究显示，NAC可使患者5年OS从45%提高至50%，死亡风险降低14%［5］。基于以上证据，NAC被美国国立综合癌症网络（NCCN）、欧洲泌尿协会（EAU）指南纳入Ⅰ类推荐。

MIBC有多种不同NAC方案。研究发现，吉西他滨+顺铂（GC）方案对转移性膀胱癌患者疗效与甲氨蝶呤+长春碱+阿霉素+顺铂（MVAC）方案相似，但GC方案化疗不良反应更轻［3］。虽尚无前瞻性研究，但GC方案已被纳入标准NAC治疗［6］。一项纳入15项临床研究的荟萃分析显示，在膀胱癌根治术后病理完全缓解率上，MVAC方案与GC方案进行比较差异无统计学意义，但GC方案的OS略低于MVAC方案［7］。一项多中心前瞻性研究结果显示，行甲氨蝶呤+长春碱+顺铂（MVC）方案的术后病理反应率（即病理降期≤pT1）为49%［8］。另有研究表明，NAC的剂量密集MVAC方案在膀胱癌根治术后病理完全缓解率（ypT0N0）上高于标准NAC［9］。基于以上证据，MVAC、MVC、GC方案均可用于MIBC的NAC。

NAC 在临床淋巴结阳性（clinical lymph node in⁃volvement，cN+）患者中的疗效尚无前瞻性研究数据。一项回顾性研究结果显示，术前辅助化疗可显著提高患者OS。联合化疗+膀胱癌根治术可使cN+患者获得最佳预后，但该研究尚未明确术前及术后辅助化疗的最佳顺序及方案［10］。另外Pietzak等［11］对原发和继发性MIBC研究发现，原发和继发性MIBC对NAC敏感性差异明显，继发性MIBC患者对化疗应答率低，肿瘤特异性生存（cancer-specific survival，CSS）更差。该研究行新辅助化疗患者的CSS更差可能与化疗后根治术显著延迟有关，延迟治疗可能增加化疗难治患者微转移风险。总之，行NAC生存获益仅限于RC术后病理降期的患者，部分患者可能无法从NAC中获益甚至可能延误最佳治疗时机。

目前，MIBC 的NAC 使用比例并不高，欧美国家NAC 比例为20%～40%。中国膀胱癌联盟数据显示，NAC 比例远低于10%。NAC 使用不理想的主要原因：1）40%～50%MIBC 患者无法完成顺铂为基础的化疗；2）30%～40%患者无法从NAC 中获益，可能延误最佳手术时机；3）部分医生和患者担心化疗不良反应；4）部分医生的化疗理念欠缺，床位紧张等。NAC 虽面临着一系列临床难题，但NAC 治疗前若能通过分子生物学方法评估化疗敏感性，可避免无效化疗，防止治疗延误，降低治疗成本。

2 MIBC的NAC分子生物标志物研究

2.1 MIBC的NAC相关生物标志物

随着二代基因测序技术的成熟，使通过基因改变预测NAC敏感性而精准选择患者成为可能。一项纳入55例MIBC患者的NAC研究显示，10例存在ERCC2非同义突变，ERCC2突变与NAC疗效存在显著性相关，突变患者具有更佳的OS获益［12］。Groenendijk等［13］对94例MIBC患者的NAC研究表明，38例病理完全反应患者中9例存在ERBB2错义突变，而无反应患者中不存在此突变。另有研究显示，NAC疗效与FGFR突变具有显著性相关［14］。此外，铂类为基础的NAC可使DNA修复（DDR）基因突变患者OS明显延长，且患者突变负荷越高，OS获益越大［15］。一项行剂量密集MVAC新辅助方案患者的测序研究显示，15例反应组中13例存在ATM中、RB1、FANCC单独/协同突变，无反应组无以上突变；对行NAC剂量密集GC方案的患者分析发现，11例反应组中7例存在ATM、RB1、FANCC单独/协同突变，存在以上突变者具有更好的无进展生存（progression-free survival，PFS）及OS［16］。另有研究分析显示，MIBC行NAC的6个肿瘤相关基因包括TSC1、FGFR3、TERT、TP53、PIK3CA、ERBB2，及9 个包括EGFR、RRM1、PD-L1、BRCA1、TUBB3、ERCC、ERCC1、异常糖基化整合素α3β 1（AG）、CK5/6膀胱肿瘤标志物，FGFR3突变及ERCC1高表达是预测NAC疗效的潜在标志物［14］。Burgess等［17］对MIBC的NAC患者研究表明，AURKA和AURKB高表达与更差无复发生存（recurrence free survival，RFS）和OS有关，这部分患者可能不适合行NAC。Waingankar等［18］回顾分析美国国家癌症数据库（NCDB）数据结果显示，NAC后病理完全缓解组OS高于病理残留组。

2.2 膀胱癌分子分型与NAC

根据乳腺癌类似分型方法，将MIBC分为UrobasalA、UrobasalB、基因不稳定型、免疫渗出型、鳞状细胞癌型［19］。有学者提出，将MIBC分为表达尿路上皮标志物的Luminal型和表达基底细胞标志物的Basal型，Luminal型常见FGFR3、TSC1基因改变，而Basal型常见RB1通路基因改变，并以此构建了47个基因的分型谱［20］。根据全基因表达谱将MIBC分为：1）Basal型：表现为p63活化、鳞状细胞分化，更具侵袭性，Basal型与LUND分型的鳞状细胞型相似，预后差，但对化疗敏感；2）Luminal型：具有PPARγ和雌激素受体活性的FGFR3突变，为潜在靶向治疗敏感型；3）p53-like型：在表达Luminal型生物标志物的基础上，同时具有野生型p53通路活性，原发或继发性化疗耐药与野生型p53通路表达相关［21］。该研究对NAC疗效分析显示，Basal型对NAC较敏感，而p53-like型患者几乎不能从NAC中获益，Basal型及Luminal型化疗后可变为p53-like型。另有根据TCGA数据库肿瘤组织测序分析，将MIBC分为管腔-乳头状（Luminalpapillary）型、管腔-浸润（Luminal-infiltrated）型、管腔（Luminal）型、基底-鳞状细胞癌（Basal-squamous）型、神经（Neuronal）型。该研究中管腔-乳头状型的预后最好，化疗敏感；管腔-浸润型对化疗不敏感，但PD-L1、CTLA4等免疫标志物表达率高；神经型对依托泊苷联合铂类化疗敏感［22］。另一项分子分型研究，基于以上4种分子分型方法，根据生物学和临床结局特性采用单样本基因组分型分类器（GSC）将MIBC分为Claudin-low、Basal、Luminal-inf、Luminal亚型。该研究中Basal型患者可从NAC中最大获益；Luminal型患者因NAC获益不大，即使未行NAC但预后也较好；Luminal-inf型患者无论是否行NAC，预后均较差；Claudin-low型患者无论是否行NAC，预后最差［23］。Seiler等［24］对化疗后存在肿瘤残留样本进行基因表达分析后，将MIBC分为CC1-基底型、CC2-Luminal型、CC3免疫型、CC4-scar型4个亚型。该研究中CC1-基底型和CC2-Luminal型分别与Basal型和Luminal表型表达一致的基因；CC3免疫型具有较高的免疫活性，包括T细胞浸润和检查点分子表达，但缺乏Basal和Luminal标记；CC4-scar型表达创伤愈合及瘢痕相关基因，CC4-scar型患者预后最好。

3 结语

综上所述，MIBC 标准治疗是以顺铂为基础的NAC+膀胱癌根治术。术后病理完全缓解是MIBC 的重要预后因素，但只有约1/3的患者可达到术后病理完全缓解。因此，预测NAC敏感性，防止治疗延误是临床亟待解决的难题。虽然一些研究支持将基因变化作为NAC 敏感性的潜在生物学标志物，但由于相关研究纳入病例数较少，这些生物标志物尚无法被MIBC治疗指南推荐用于预测NAC疗效。目前，有多种基于不同计算方法的MIBC分子分型，这些分型多基于患者不同预后及对药物敏感性的差异进行基因分型，未来对每个亚型组织病理学和分子特征的研究将为MIBC治疗反应或耐药机制提供重要信息，这些耐药途径可能成为未来新药物的潜在靶点。MIBC的遗传学和分子特征有助于个体化选择NAC，但现有的数据尚无法为MIBC 的NAC 疗效预测标志物提供足够证据支撑。未来需根据新发现的突变位点或新的分子标记物进行探索，以更多高级别证据来验证和确定预测NAC疗效的生物标志物。