甲状腺球蛋白和甲状腺球蛋白抗体在分化型甲状腺癌诊治中的应用进展*

程少浩 苏艳军 程若川

分化型甲状腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）作为目前发病率上升最快的实体肿瘤，约占所有恶性肿瘤的1%，占内分泌系统肿瘤的95%以上［1］。绝大多数DTC 可以获得较好的治疗效果。甲状腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）是监测DTC 患者甲状腺全切或近全切除术后（不论是否行131I治疗）常规而有效的监测指标［2］，但DTC患者血清甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibody，TgAb）的阳性率高达30%，由于TgAb干扰血清Tg检测导致Tg假阴性结果，使得Tg 不能作为TgAb（+）DTC 患者随访监测肿瘤复发的血清标志物。本文将联合TgAb和Tg在DTC的诊断、预后及随访中的临床进展进行综述，有助于临床医师提高对DTC患者的诊治能力。

1 血清TgAb和Tg的概述

1.1 血清Tg

Tg 是一种高分子量（660 kDa）的可溶性糖蛋白，通常储存于甲状腺滤泡中，在合成和储存甲状腺激素方面发挥作用。Tg作为甲状腺滤泡上皮细胞分泌的特异性蛋白，不仅见于正常甲状腺滤泡细胞，在滤泡细胞来源的甲状腺肿瘤中也可分泌［2］。由于Tg 是一种正常的组织成分，目前的研究已经明确对行甲状腺全切或近全切以及131I 消融治疗后的DTC 患者，进行Tg的定量检测在监测DTC复发和转移的风险中具有重要的作用［2］。

1.2 血清TgAb

TgAb 属于G 类免疫球蛋白，作为甲状腺自身抗体的代表之一，常见于自身免疫性甲状腺疾病（auto⁃immune thyroid diseases，AITD），60%～80%的桥本甲状腺炎患者和50%～60%的Graves 病患者抗体检测同样呈阳性［3］；TgAb 也可见于10%的健康成年人和15%的60岁以上的老年人。浸润甲状腺组织的淋巴细胞是TgAb 的主要来源，甲状腺细胞的大量破坏可诱导产生TgAb；颈部淋巴结和骨髓中的免疫细胞在一定程度上也产生抗体；TgAb 也可通过抗原刺激外周的免疫记忆细胞产生。有研究［4］显示，TgAb 的持续产生有赖于自身抗原（Tg）的存在，当桥本甲状腺炎、Graves 病患者经甲状腺切除术或放射性碘治疗后，循环抗体也逐渐消失。因此，TgAb可能与免疫系统有关。

2 血清Tg在DTC诊治中的临床意义

2.1 血清Tg术前诊断的临床意义

早期大多数研究评估了术前血清Tg值作为甲状腺结节恶性程度的可能预测因子，但近期研究表明，血清Tg与DTC之间虽存在相关性，但不支持将Tg用于DTC 的诊断与筛查［2，5］，因为免疫测定法不能区分正常甲状腺组织和恶性甲状腺肿瘤分泌的Tg［6］；同时，在某些良性病变如自身免疫性甲状腺炎、亚急性甲状腺炎、甲状腺腺瘤和结节性甲状腺肿中均可使甲状腺滤泡被破坏，导致血清Tg水平增高［7］。

2.2 血清Tg在DTC治疗前后的临床意义

2.2.1 血清Tg 在131I 治疗前 血清Tg 是DTC 术后随访的重要血清学标志物。在甲状腺全切或近全切术后，Tg（+）可维持数周至数月的时间，此期间内检测血清Tg 水平可能存在假阳性，但多数DTC 患者术后3～4 周时Tg 降至最低，因此建议患者术后3～6 周进行血清Tg水平的检测［8］。对血清Tg的解释取决于初始治疗的类型：在无TgAb的情况下，甲状腺全切或次全切术后行131I治疗中，非刺激性Tg应＜0.2 ng/mL；刺激性Tg 应＜1 ng/mL［2］；而对于单侧腺叶切除术的患者，血清Tg水平不能反映恶性组织是否存在，而取决于剩余的甲状腺叶体积、当前的碘状态和促甲状腺激素（TSH）浓度，因而作用较小［9］。对于此类单侧腺叶切除的患者，通过颈部超声检查进行随访，必要时进行超声引导下的细针穿刺术［10］。

李田军等［11］对231 例经甲状腺全切术后拟行131I治疗前的PTC 患者进行研究发现，刺激性Tg 在最佳临界值52.75 μg/L 时，Tg 值的灵敏度和特异度较高，PTC 远处转移的准确性为89.18%，阳性预测值为64.44%，阴性预测值为95.16%，认为刺激性Tg 值的异常升高意味着患者存在远处转移的可能性。另一项研究中也发现，当刺激性Tg值＞40.60 μg/L时，发生远处转移的可能性增大［12］。近期的一项研究中，李成乾等［13］对567 例DTC 患者进行研究，发现131I 治疗前骨、肺、淋巴结转移组及无转移组刺激性Tg中位值分别为500.00、104.40、27.45、2.39 μg/L；相对于淋巴结转移的最佳临界值10.96 μg/L，刺激性Tg在最佳临界值23.21 μg/L和197.65 μg/L时，肺转移和骨转移的预测价值更大，准确性分别为80.72%和97.10%，可能原因是部分DTC 患者的淋巴结转移灶较小、数目较少，导致刺激性Tg水平低于该诊断界值。

2.2.2 血清Tg 在131I 治疗后 DTC 患者的预后良好，10年生存率约85%～90%［14］，但也有一部分患者出现持续性或复发性肿瘤，少数患者最终死于甲状腺癌［15］。因此，对患者DTC 复发和转移的长期监测必不可少。一般来说，Tg 和全身核素扫描联合应用可为DTC患者的随访提供最好的依据。停用甲状腺激素后，全身核素扫描阴性、Tg 未检测提示完全缓解；而可检测的Tg 浓度升高则提示有局部或远处转移。同时，根据2015年美国甲状腺协会（ATA）指南，在停用甲状腺激素或使用重组人TSH 后，无论是否进行诊断性全身核素扫描，应在131I 消融后6～18 个月检查s-Tg水平，以证实接受131I残留消融的DTC患者是否有病灶残留［2］。Phan等［16］对94例131I治疗后Tg（-）的DTC患者进行随访，发现随访期间出现的Tg（+）患者与Tg（-）患者相比，无病生存期明显缩短（P＜0.006）。李夏黎等［17］对330例术后行清甲治疗的DTC患者进行研究发现，无转移组和转移组的刺激性Tg分别为1.0 μg/L 和36.5 μg/L，差异有统计学意义（P＜0.05）；刺激性Tg 在临界值2.05 μg/L 时，对远处转移有一定的诊断价值。此外，刺激性Tg 水平也是预测131I消融后是否成功的依据，刺激性Tg值越高则预示着清甲失败率越高［18］。

3 血清TgAb在DTC诊治中的作用

3.1 术前TgAb预测甲状腺结节良恶性程度

TgAb作为AITD的重要血清标记物，在肿瘤特异性方面较TPOAb 好，在DTC 患者中的阳性率约是普通人群的2倍（25%vs.10%）［19］。利用术前TgAb来预测甲状腺结节的良恶性也备受学者关注。

Kim等［20］研究发现，恶性甲状腺结节患者的TgAb（+）率高于良性结节（30.8%vs.19.6%，P＜0.001），多因素分析发现TgAb（+）与甲状腺癌显著相关（OR=1.61，95%CI：1.12～2.33），认为TgAb（+）可以作为恶性甲状腺结节的独立预测因子。Qin 等［21］研究发现，TgAb 浓度≥40 IU/mL的甲状腺结节恶性率高于TgAb浓度＜40 IU/mL的患者（24.0%vs.12.9%，P＜0.01）。Hosseini等［22］研究也得出相似的结果，术前高水平的TgAb（≥30 IU/mL）增加甲状腺结节的恶性风险。Xu等［23］探讨了血清TgAb水平与甲状腺结节风险的关系，发现中国沿海地区甲状腺结节与甲状腺自身抗体（TgAb≥400 KU/L）呈正相关（OR=2.86，95%CI：1.49～5.51）。Grani等［24］也发现TgAb（+）患者甲状腺结节细胞学检查可疑恶性率高于TgAb（-）患者（9.4%vs.5.7%）。可见，较多研究支持TgAb可以预测甲状腺结节的恶性风险。

3.2 血清TgAb在DTC的意义

对DTC患者行甲状腺全切及131I治疗后，甲状腺滤泡细胞被清除，失去了抗原刺激的TgAb也随之进行性下降，不论是否合并Graves病、桥本甲状腺炎，TgAb转阴的中位时间为3年。Matrone等［25］研究发现，甲状腺全切后TgAb每年以47%的比例下降，62.6%的患者在中位随访6.3年时转为阴性（＜8 IU/L）。TgAb的消失表明抗原（包括癌组织）通过手术和RAI消融而消退，但TgAb并未在治疗后迅速下降，也支持TgAb多渠道来源［3］。目前普遍认为，定量TgAb浓度变化比定性TgAb状态更能预测疾病状态。持续的TgAb降低意味着肿瘤未复发；相反，TgAb的持续升高应高度怀疑肿瘤复发；而TgAb水平无变化患者的肿瘤持续或复发率高于TgAb下降的患者，应视为肿瘤不确定。

Kim 等［26］研究发现TgAb（+）患者随访中TgAb 下降＞50%、＜50%及升高的复发率分别为0.19%和37%（P=0.016），认为TgAb的变化是Tg（-）/TgAb（+）患者术后早期肿瘤复发的预测因子。若初始治疗后2年内TgAb水平下降或稳定，未出现Tg水平的升高则可以忽略肿瘤复发的风险；TgAb 升高的患者则需要进一步评估病情［27］。最近的一项［28］纳入34篇文献的Meta分析中显示，与TgAb（-）的DTC患者相比，TgAb（+）患者的淋巴结转移率更高（OR=1.18；95%CI：1.47～2.25），也有更高的肿瘤持续/复发率（OR=1.18；95%CI：1.47～2.25），认为TgAb（+）与DTC的不良预后有关，提示TgAb可作为DTC患者随访的预后指标。

然而，由于TgAb的半衰期为10周，平均转阴时间为3年，仍然需要相当长的时间来观察变化趋势，导致复发肿瘤诊断延误的可能。此外，TgAb并非肿瘤特异性抗体，其在单侧腺叶切除的DTC患者随访中的价值有限［29］。因此，对于血清TgAb（+）的PTC患者，仍然需要开发新的生物标志物来监测疾病状态。初步研究显示TgAb（+）/Tg（-）患者的循环上皮细胞可作为PTC患者复发的潜在生物标志物［30］，其临床应用价值需要深入研究。

4 结语与展望

本文通过阐述Tg和TgAb在DTC诊治中的研究进展，发现术前诊断DTC中单一的Tg和TgAb不能作为特定的诊断指标，仅在某些诊断不明的情况下起到辅助诊断的作用；对于术后DTC的预后与随访，Tg和TgAb水平联合应用能够很好的评价患者的疗效与病变的状态。但是TgAb对Tg的干扰仍然是目前的一个挑战。因此，在从方法学上解决TgAb干扰以前，DTC患者的随访除结合常规的随访指标外，应开展新型的预后指标如循环上皮细胞、分子标记、DNA测序等和抗TgAb干扰的Tg检测实验。