多发性骨髓瘤的新药研发与治疗现状*

邓书会 安刚 邱录贵

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）于1889年获得学界普遍承认。但是其治疗在最初100年却进展缓慢，从马法兰联合泼尼松（MP）方案到大剂量化疗联合自体造血干细胞移植（autologous stem cell transplantation，ASCT），患者的中位生存时间（median overall survival，mOS）仅2年左右。20 世纪末至21 世纪初，沙利度胺、硼替佐米和来那度胺为代表的新药出现，带来了MM 治疗领域的第一次革命性进步，患者治疗疗效显著提高，mOS 延长至5～6年。2012年以后，MM治疗领域迎来了第二代新药浪潮。这些药物中有原作用机制药物的新一代剂型，有抗体类药物，有新型作用机制的靶向性药物，此外嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T-cell immunother⁃apy，CAR-T）等细胞治疗手段也进展迅速。上述新药给MM 患者带来了更多的治疗选择，更好的疗效，更优的安全性，为治愈带来曙光［1-11］。本文将对近年来MM领域新药研发及应用于治疗的情况进行综述。

1 原有作用机制药物的新一代剂型

1.1 第3代免疫调节剂泊马度胺

泊马度胺（pomalidomide，P）属于第3代免疫调节剂（immunomodulatory drugs，IMiDs），与来那度胺结构类似，可直接抗骨髓瘤和免疫调控肿瘤微环境，但作用更强。2013年2月美国食品药品监督管理局（FDA）、2013年8月欧洲药品管理局批准泊马度胺用于复发/难治性骨髓瘤［12-13］。泊马度胺目前并未在国内上市，但是中国有多个泊马度胺仿制药正在开展临床试验。虽然单药应用疗效有限，但是IMiDs能够刺激T细胞增殖，诱导IL-2、IFN-γ分泌，从而增加NK细胞的数量，改善其抗肿瘤功能。此外，IMiDs还能够降低Tregs的活性，增强细胞毒性T细胞的功能，改善树突状细胞提呈肿瘤抗原的效能等。这些多样化、多方式调节免疫的特性支持IMiDs作为基础用药，与其他类型的免疫治疗药物使用取得协同效果。目前，这方面的尝试有IMiDs与埃罗妥珠单抗（elotuzumab）的联合，与CD38单抗的联合，以及与程序性死亡受体-1（programmed cell death protein-1，PD-1）抗体的联合等［14-18］。

1.2 第2代蛋白酶体抑制剂卡非佐米

卡非佐米（carfilzomib，K）结构与第1代蛋白酶体抑制剂（proteasome inhibitors，PIs）硼替佐米不同，其特异与N端苏氨酸残基结合，这种高度的选择机制使得药物不良反应相对减少。此外其与靶点的结合为不可逆性，临床前体内及体外实验中卡非佐米对蛋白酶体均显示了较硼替佐米更强、时间更长的抑制。2012年7月美国FDA批准卡非佐米用于最少经二线治疗的患者。目前，已经完成的临床研究中，ENDEAVOR研究［19-20］显示，卡非佐米联合地塞米松治疗复发难治性MM较硼替佐米联合地塞米松可使患者mOS延长7.6个月（47.6个月vs.40.0个月）。ASPIRE的临床试验［21-23］显示，在复发难治性患者中，KRd（K联合来那度胺、地塞米松）优于Rd（来那度胺联合地塞米松），两组的中位缓解时间分别为28.6个月和21.2个月。鉴于卡非佐米在复发难治性MM中的良好疗效，因此在初诊患者中也开展了一系列研究。CLARION研究［24］入组955例老年不适合移植的MM患者，随机接受KMP和VMP治疗，最终两组的中位疾病进展时间（median progression-free survival，mPFS）分别为22.3个月和22.1个月，mOS均未达到，两组之间无显著性差异。≥3级不良事件总体发生率无差异，但≥3级神经炎发生率KMP组较VMP组显著降低，分别为0.2%和11.9%。KMP组患者的心力衰竭、高血压、肾功能衰竭等毒性略高于VMP。针对适合移植的患者，2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）公布了ENDURANCE Ⅲ期试验结果，KRd方案较VRd方案未能改善患者PFS与3年总生存率。不良反应方面，两组3级以上神经炎分别为1%和8%，3级以上心/肺/肾毒性分别为16%和5%。但是这项研究未入组遗传学高危的患者，可能影响了研究结果。总体而言，卡非佐米的疗效肯定，神经炎发生率明显较低，未来将是MM患者的一个重要选择。

2 抗体类药物

2.1 抗CD38单抗

CD38在浆细胞中普遍表达。而且，长期存活的浆细胞以及MM的启动浆细胞均高表达CD38，提示针对CD38的治疗可能有助于消除MM干细胞。因此，关于抗CD38抗体的研究很多。遗憾的是，前期的抗CD38单抗均未显示疗效。达雷妥尤单抗（daratumumab，Dara）是MM领域第一种显示了单药临床活性的抗体。之后在针对复发难治性MM患者的POLLUX和CASTOR研究中，Dara与Vd或Rd联合，较对照组明显提高了患者的总体缓解率（overall response rate，ORR），延长了患者生存期［14-18］。针对初诊不适合移植的患者，在ALCY⁃ONE［25］、MAIA［26］研究中，Dara与VMP或Rd联合，较对照组明显延长PFS，甚至在ALCYONE研究中已经观察到Dara联合VMP较VMP组明显延长患者的mOS［27］。针对适合ASCT的初诊患者，CASSIOPEIA研究［28］显示，Dara联合VTD（硼替佐米+沙利度胺+地塞米松）与VTD相比，18 个月的PFS 分别为93%和85%（P＜0.000 1）；GRIFFIN研究［29］的初步结果显示，Dara联合VRd与VRd相比，显著提高患者的完全缓解率和微小残留病转阴率，24个月的PFS分别为95.8%和89.8%。总之，以Dara为代表的CD38单抗通过一系列临床试验，证实其在初诊、复发难治性患者中均具有重要的应用价值。2015年，美国FDA批准达雷妥尤单抗上市。2019年7月该药在中国上市。2020年3月，美国FDA批准开发的CD38抗体isatuximab上市。此外，引进开发的抗CD38单抗TJ202/MOR202目前正处于Ⅲ期临床试验阶段。因为抗CD38单抗对MM免疫微环境也有多方面的调控作用，所以这一药物与其他免疫治疗的联合用药也在进行深入的研究。

2.2 双特异性抗体（bispecific T-cell engagers，BiTEs）

BiTEs 通过CD3分子结合区和靶抗原结合区，引导效应免疫细胞到肿瘤细胞发挥作用。这类药物在急性淋巴细胞白血病等疾病中显示出良好的效果。目前，针对MM 特异性抗原的各种BiTEs 正处于临床研发阶段。基于自身平台，AMGEN 构建了靶向B 细胞成熟抗原（B cell maturation antigen，BCMA）的BiTEs。其中AMG420治疗复发难治性MM的初步结果显示，400 μg/d 是最大耐受剂量，在这个剂量水平有效率为70%，中位疗效持续时间为9个月。42例患者中16例（38%）发生细胞因子释放综合征，多数为1～2 级。此外有2 例患者发生3 级多发性周围神经病变。因为AMG420 半衰期短，仅1～4 h，需要持续输注给药，因此目前在研的半衰期长达5 d、给药更加方便的AMG701更具临床前景［30-33］。

2.3 抗体药物偶联物

根据既往CD30 抗体等的研发经验，目前抗体作为载体，携带细胞毒性成分的靶向偶联药物也是重要的研发方向。近期公布的Belantamab Mafodotin（GSK2857916）初步结果，其是由人源化抗BCMA 单克隆抗体与细胞毒制剂MMAF 通过链接子偶联而成［34］。在DREAMM-1 Ⅰ期剂量递增/扩展研究中，剂量扩展组总有效率达60%，其中54%获得VGPR以上疗效。mPFS为12.0个月，安全性可控。在DREAMM-2针对高度耐药患者的研究中，使用2.5 mg/kg和3.4 mg/kg剂量，结果显示两个剂量组的有效率分别为31%和34%，mPFS 分别为2.9 个月和4.9 个月。角膜病是最常见的不良反应，经药物减量或者停用可以控制。角膜损伤的机制可能与MMAF的非特异性摄取有关［34-35］。

2.4 免疫检查点抑制剂

目前，这一领域发展较为成熟的有CTLA4和PD-1/程序性死亡配体-1（programmed death ligand-1，PD-L1）轴的研究，部分抗体在实体瘤和血液系统肿瘤中取得了很好的疗效。MM中尽管骨髓瘤细胞表达PD-L1，但骨髓中的细胞毒性T细胞低水平表达PD-1，提示PD-1的阻断在MM 中可能不足以激活T 细胞。PD-1抗体（pembrolizumab 和nivolumab）和PD- L1 抗 体（dur⁃valumab）均曾在MM中进行研究。在单药治疗的情况下，上述药物均未显示出明显的临床疗效。Badros等［17］的研究显示，在与IMiDs联合后，pembrolizumab联合泊马度胺和地塞米松（Pd）治疗复发难治性MM患者的总有效率为60%，mPFS为17.4个月，安全性可控。尽管这一前期结果显示有效，但后续Ⅲ期随机对照试验的结果却并不理想。此研究［17］在美国FDA要求下进行了中期分析结果显示，共入组249例复发难治性MM患者，pembrolizumab联合Pd组和Pd组的mPFS分别为5.6个月和8.4个月（P=0.98）。两组SAE发生率分别为63%和46%。pembrolizumab联合Pd组有4例治疗相关死亡，分别为原因不明、粒细胞减少性败血症，心肌炎和Stevens-Johnson综合征，其中后2例死亡认为与pembrolizumab相关，而Pd组无治疗相关死亡。最终KEYNOTE-183研究被终止。这一结果虽然阴性，但是对临床治疗有提示意义。此外，这种前期研究结果与后续不符的情况，并非罕见。提示对临床试验结果进行解读和推广需要谨慎。目前，免疫检查点抑制剂与CD38单抗、或卡非佐米或肿瘤疫苗等的多个联合治疗研究也在进行中。

3 CAR-T治疗

近年来，CAR-T细胞治疗发展迅速，在很多血液系统肿瘤中均显示出良好的疗效，MM也不例外［17］。CAR是一个人工融合蛋白，通常包括由单链可变片段（singlechain variable fragments，scFv）构成的胞外抗原识别区，以及CD3ξ链构成的胞内信号转导区，还有1个T细胞共刺激部分（CD28或者4-1BB）。通过scFv，CAR转导的T细胞能够直接识别和结合靶抗原，胞内T细胞受体的CD3ξ链诱导T细胞活化。与TCR不同，CAR-T细胞不受限于MHC类型，能够独立于MHC单倍型和抗原提呈机制识别靶抗原［1-2，4-6，8-9］。

在MM中，作为靶点进行CAR-T研究的抗原很多，如CD19、CD44v6、CD70、CD38、CD138、SLAMF7、CD56和Ig轻链等。目前，以BCMA为靶点的CAR-T结果最为理想。BCMA为肿瘤坏死因子超家族成员（TNFRSF17或CD269），表达于成熟B细胞，对于维持长寿浆细胞的平衡具有重要作用。恶性浆细胞也存在表达。BCMA与两个同源配体结合，分别是B细胞的活化因子（BAFF）和增殖诱导配体（APRIL），导致NF-κB和MAPK8/JNK激活，并为MM细胞传递关键的生存信号［17］。美国国家癌症研究所（NCI）进行了首次针对BCMA的CAR-T研究，在最高剂量组，复发难治MM患者的ORR达到81%，完全缓解（complete response，CR）率为13%，疗效与CART细胞扩增存在明显的相关性［36］。该研究在剂量扩展组，未观察到3～4级的细胞因子释放综合征。Bb2121是二代CAR-T，与NCI不同的是，采用4-1BB作为共刺激区域。Ⅰ期临床试验剂量递增组的结果显示，ORR为85%，45%患者获得CR或以上结果。中位起效时间仅为1个月，所有有效患者均达到了微小残留病灶阴性。中位反应持续时间为10.9个月，mPFS为11.8个月。目前，这一领域的研究众多，而其中约半数是由中国学者进行的，多数CAR-T治疗复发难治性患者的ORR达到90%以上，部分研究中CAR-T对髓外肿块这一治疗难点也显示了疗效，显示其在MM治疗领域的巨大潜力。下一步研究探讨的问题主要集中在两个方面：1）如何进一步提高患者的疗效和安全性：如使用人源化识别片段，同时识别BCMA的两个位点，应用双靶点CAR，或序贯应用两个靶点的CART；与其他如CD38抗体、PD1抗体或者免疫调节剂类药物等联合使用；以及研发即用型CAR-T、或CAR-NK及其他免疫细胞等；2）CART在MM整体治疗中介入时机的探讨：这方面的研究有应用于初诊高危患者、初诊经ASCT后未能获得CR的患者、早期复发难治性患者，也有学者提出能否与ASCT联合或取代ASCT等。总之，CAR-T这种全新作用机制的治疗方式，目前在复发难治性MM患者中显示出极高的有效率和良好的安全性，这一领域的研究正广泛的开展，国内学者也显示出极大的热情与专注。可以预见，以CAR-T为代表的细胞治疗未来必将在MM中发挥更为重要的作用［1-2，4-6，8-9］。

4 其他作用机制的药物

4.1 核输出蛋白1抑制剂

selinexor为首个口服核输出蛋白1（XPO1）选择性抑制剂，通过抑制XPO1导致肿瘤抑制蛋白在细胞核内积累，诱导癌细胞选择性凋亡。STORM研究中，selinexor联合地塞米松在重度治疗的患者中取得了ORR为26.2%，mPFS 3.7个月的疗效［37］。与Flatiron健康分析数据库的比较显示，PIs、IMiDs、CD38抗体全部耐药的患者能够从selinexor联合地塞米松的治疗获益。2019年7月美国FDA批准selinexor用于复发难治MM（PIs、IMiDs、CD38抗体多线治疗后）。目前，selinexor与其他药物联合应用的研究正在进行中［37-38］。

4.2 B细胞白血病/淋巴瘤2（Bcl-2）抑制剂venetoclax

venetoclax为MM中首个具有可靠生物学标志的药物，已知其在具有t（11；14）的人骨髓瘤细胞系和原代肿瘤样本中都显示了明确的单药活性。但需要注意，并非仅t（11；14）的患者有效，目前认为其敏感性与高Bcl-2/Bcl-XL比值以及高Bcl-2/Mcl-1 mRNA比值有关。在一项66例、中位治疗线数5线的复发难治性患者研究中，venetoclax单药的有效率为21%，t（11；14）群体中ORR为40%［39］。BELLIN研究入组291例复发难治性MM，分别接受Ven+Vd和安慰剂+Vd治疗，两组的ORR分别为78%和65%，mPFS分别为22.4个月和11.5个月，两组中t（11；14）阳性患者的ORR分别为90%和47%，mPFS分别为未达到和9.3个月。但是，Ven+Vd组较Vd组的mOS存在更差的趋势（HR=2.027），其中导致死亡增加的主要原因是感染事件［40］。提示考虑应用venetoclax时，注意对患者的选择。

除上述以外，目前还有很多药物已经在MM治疗中显示了较好的疗效，或正在进行临床研究，如表观遗传学药物、肿瘤疫苗、CD47或其配体的单抗，其他小分子靶向性药物等［10-11］。

5 结语

总之，近20年来，MM治疗领域发生了突飞猛进的变化。目前，PIs和IMiDs为治疗的基础用药，二者的新一代剂型也以其明确的疗效和可控的安全性显示出良好的临床前景。此外，以Dara为代表的抗体类新药也显示了在MM各个阶段的治疗作用。CAR-T作为全新作用机制的治疗方式，未来在MM的治疗中可能发挥更为重要的作用。XPO1抑制剂、Bcl-2抑制剂等小分子靶向药物初期在MM治疗中显示出疗效，而且未来可能允许根据患者的生物学特征进行药物选择。

综上所述，MM领域目前在研的新药数量较多，本文述及的仅为一部分。其中很多药物已经应用于临床，转化为患者的生存获益。而且，随着对骨髓瘤免疫抑制微环境的理解更为深入，部分免疫治疗获得了初步的疗效。遗憾的是，迄今为止MM仍然不可治愈。如何进一步提高，如CART等免疫治疗的疗效，如何选择、联合应用各类药物及治疗方式以协同作用、克服耐药，如何根据疾病生物学特征选择合适的药物、制定个体化治疗方案，能否把有效的治疗方式前移至初诊患者等问题仍然有待于进一步深入研究并进行阐明。