新辅助化疗对乳腺癌ER PR HER-2及Ki-67表达影响的研究进展

何洋 赵伟鹏 综述 佟仲生 审校

随着癌症的发病率和死亡率增加，乳腺癌已占女性恶性肿瘤发病率第一位［1］，其发病、转归及预后常与生物标志物密切相关。雌激素受体（estrogen re⁃ceptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）广泛存于乳腺上皮细胞内，对乳腺细胞的增殖分化起关键作用。临床上激素依赖型乳腺癌约占75%［2］，而人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth fac⁃tor receptor-2，HER-2）阳性乳腺癌侵袭性强，易早期复发转移，Ki-67指数越高生存率越差。因此国内外指南均将ER、PR、HER-2、Ki-67作为重要预后指标。

乳腺癌新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NAC）不仅可降低临床分期，使不能手术的患者转为可手术，还显著改善HER-2 阳性和三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）的预后［3］。但在NAC前后，却存在ER、PR、HER-2、Ki-67表达不一致现象，并且在晚期乳腺癌原发病灶与转移病灶之间也有同样现象，33%患者出现激素受体（hormone re⁃ceptor，HR）的改变，15%患者出现HER-2 状态的改变［4］。因此，美国病理学协会（college of American pa⁃thologists，CAP）建议对乳腺癌复发转移部位重新进行检测，但在NAC 阶段尚未提出类似建议。由于NAC后生物标志物的差异变化对后续治疗及生存可能产生深远影响，本文将就NAC 对乳腺癌ER、PR、HER-2及Ki-67表达影响的研究进展进行综述。

1 NAC前后ER、PR、HER-2表达变化的机制

1.1 NAC导致ER、PR变化机制

近年来，空芯针穿刺活检（core needle biopsy，CNB）和乳腺肿物切除活检（excisional biopsy，EB）已成为主要的诊断方式。研究发现，NAC后HR表达的变化，可能是因CNB和EB检测存在差异。Dekker等［5］研究提示，在CNB和EB中，ER、HER-2状态具有高度一致性，但PR却存在15%不一致率，尤其在ER阴性肿瘤中PR较少表达，因此对CNB检测的PR状态应慎重对待。Li等［6］采用Mate分析显示，使用CNB和EB检测ER、PR具有一致性。目前CNB和EB检测具有较高的符合率，而造成HR状态差异的主要原因，可能是CNB取材不全导致无法完全确定肿瘤性质，以及免疫组织化学法的检测技术等问题［7］。

除了检测技术导致假阳性或假阴性外，NAC后HR状态可能存在机制上的变化。肿瘤细胞在治疗过程中存在对化疗敏感性的不同，因HR阴性细胞对化疗更敏感，但在化疗后HR阳性细胞可继续存留［8］。另外，化疗可能抑制绝经前女性卵巢功能，使体内循环激素水平降低，导致肿瘤ER和（或）PR下调引起激素非依赖性生长［9］。以上研究被认为是NAC后HR状态由阳性转为阴性的最主要原因。而HR由阴性转为阳性，可能是由于细胞最初来源于分化良好的HR阳性乳腺癌细胞，在化疗影响下回到原始状态。Nie等［10］通过CDK2或EZH2抑制剂将TNBC转化为Luminal型乳腺癌，使ERα再表达，从而可进行内分泌治疗。其他观点如化疗可上调肿瘤细胞核中一些有利于HR表达或再表达的蛋白，最终导致HR改变［11］。

1.2 NAC导致HER-2表达变化机制

15%～20%乳腺癌患者存在HER-2 扩增或过表达［12］，国内、外指南对于HER-2检测均推荐采用免疫组织化学法（immunohistochemistry，IHC）和荧光原位杂交（fluorescencein situhybridization，FISH）技术。虽然采用IHC和FISH的结果一致性较高，但FISH比IHC更易出现重复［13］。

NAC前、后的不同治疗方案（单独化疗、抗HER-2治疗+化疗）对HER-2 缺失率的影响研究甚少，结果也不同。Guarneri 等［14］研究显示，单独化疗组导致HER-2 缺失率远高于抗HER-2 治疗+化疗组，联合抗HER-2治疗可显著降低HER-2的丢失率。Niiku⁃ra 等［15］研究发现，NAC 前后HER-2 状态不一致性仅与化疗相关，与是否行曲妥珠单抗治疗无关。而Ig⁃natov等［16］研究提示，NAC前后HER-2状态不一致性仅与抗HER-2 治疗有关，而且在曲妥珠单抗基础上增加帕妥珠单抗，HER-2 缺失率可由47.3%增至63.2%。对前瞻性研究数据库进行回顾性研究显示，紫杉醇+卡铂+曲妥珠单抗（PCH）组的HER-2丢失较紫杉醇+卡铂（PC）组更为常见［17］，与日本癌症登记处真实世界数据基本一致［18］。一项HER-2阳性胃癌研究发现，以曲妥珠单抗为基础治疗后，约1/3 患者可发生HER-2缺失［19］。因此单独化疗、化疗+靶向治疗均对HER-2状态产生影响，而且HER-2状态的丢失率增加与抗HER-2 治疗呈正相关。还有研究显示，HER-2状态丢失亦与HR相关，HR阳性比HR阴性更易丢失HER-2［20］。HER-2出现缺失的原因可能与真实的生物学变化、治疗引起的克隆选择、数据分析前后的误差、取样局限性以及肿瘤异质性相关。

2 NAC前后ER、PR、HER-2表达变化的情况

多项研究指出NAC 后HR 可发生变化，ER 的改变率为1.7%～31%，PR的改变率为3.5%～35.2%，PR相较于ER 更易发生这种变化。日本一项大型回顾性研究显示［18］，NAC后4.6%患者ER状态由阳性转为阴性，9.3%患者ER 由阴性转为阳性，18.7%患者PR由阳性转为阴性，9.3%患者PR由阴性转为阳性。临床研究与真实世界数据结论基本一致。HER-2作为一个有效的预后因子，NAC 后HER-2 状态由阳性转为阴性发生率为1.6%～40%，更罕见的是由阴性转为阳性为2.2%～3.4%。一项Meta 分析结果显示，NAC可显著改变ER、PR状态，但HER-2状态相对更加稳定［21］。这可能因临床上病理科首选IHC 作为检测手段，当HER-2 状态不确定才使用FISH，而FISH检测HER-2状态稳定性更高。见表1。

表1 新辅助化疗后ER、PR、HER-2变化研究

表1 新辅助化疗后ER、PR、HER-2变化研究（续表1）

3 NAC后对ER、PR、HER-2表达变化的影响

3.1 NAC后ER、PR表达对预后的影响

NAC 后HR 状态改变对预后影响不明。Li 等［28］进行荟萃分析显示，与始终HR阳性患者相比，HR阳性转为阴性患者的无病生存期（disease free survival，DFS）和总生存期（overall survival，OS）更短，HR 阴性转为阳性患者较始终阴性患者获得更长DFS 和OS。研究显示［22］，任何HR状态改变而导致的预后均较稳定的HR状态差，与Yang等［23］报道结果一致。

乳腺癌内分泌辅助治疗已成为HR 阳性患者的标准治疗，NAC后HR状态改变患者是否行内分泌治疗尚存在争议。Wu 等［29］研究发现，NAC 后HR 由阳性变为阴性患者虽仍可从内分泌治疗中获益，但无显著性差异。Hirata 等［30］研究发现，根据NAC 后HR状态改变，内分泌治疗组的DFS 和OS 均优于未行内分泌治疗组，HR 状态改变似乎并不影响长期预后。因此，对于复发风险为中、高危型乳腺癌患者，NAC前后只要有一次HR阳性者建议行内分泌治疗，相对低危且HR表达偏低患者可考虑豁免内分泌治疗。

3.2 NAC后HER-2表达对预后的影响

抗HER-2 治疗已成为NAC 中重要环节，不仅可增加乳腺癌HER-2 阳性患者的病理完全缓解率，还可改善生存。目前，HER-2 状态改变的预后价值尚不清楚。Yoshida 等［20］回顾性分析发现，HER-2 状态的改变不影响患者的预后。在对数据库中的前瞻性研究进行分析显示，与HER-2状态稳定的患者相比，HER-2缺失的患者存在更高的复发风险［24］。

4 NAC对Ki-67表达的影响

Ki-67是一种细胞核蛋白，参与聚合酶Ⅰ-依赖性核糖体RNA合成的早期步骤。在细胞周期G1、S、G2和M期中均表达，而在G0期不表达，主要用于评估肿瘤增殖能力，是一个重要的预测指标［31］。目前，在乳腺癌中Ki-67表达的最佳预后阈值尚有争议，2011年乳腺癌St.Gallen共识最初将14%作为区分Luminal A型和Luminal B型的阈值，2013年更改为20%，2015年St.Gallen共识将20%～29%作为阈值。Petrelli等［32］研究发现，在乳腺癌患者中Ki-67是OS独立预后因子，Ki-67高表达时，死亡风险会增加。有研究表明，NAC后Ki-67表达会显著下降，而残留肿瘤中Ki-67 高表达的DFS、OS 均较差［33］。因此，乳腺癌患者行NAC后，Ki-67表达下降预示较好的预后。

5 结语

乳腺癌治疗已日臻完善，随着新药的不断涌现，乳腺癌的新辅助治疗更成为业界关注的焦点之一，但仍存在不足之处。在NAC 前后，建议均行免疫组织化学法检测，以便根据肿瘤生物标志物进行风险预测和精准治疗。同时，值得注意的是NAC 后HR、Ki-67状态会有明显变化，但HER-2状态相对比较稳定。目前，根据NAC 前还是NAC 后结果进行下一步治疗，还缺乏足够的数据支持，中国抗癌协会乳腺癌诊治指南建议，无论NAC 前后，只要出现一次ER、PR、HER-2阳性，就应给予相对应的内分泌治疗或抗HER-2靶向治疗。由于生物标志物变化影响到乳腺癌后续治疗，可结合患者情况权衡利弊，以达到最佳疗效。将来也期待进行多中心前瞻性研究。