红细胞分布宽度在套细胞淋巴瘤患者预后评估中的价值

胡歌 王先火 张会来

套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）为B细胞非霍奇金淋巴瘤（non-hodgkin lymphoma，NHL）中一个独特的亚型，占NHL 的3%～10%［1］。大部分为老年患者，确诊时的中位年龄为67 岁。MCL 特征的遗传学标志为t（11；14）（q13；q32）易位。MCL患者结外器官受累常见，发病时多处于Ⅲ～Ⅳ期，伴有淋巴结受累、脾大和骨髓浸润。近年来，尽管MCL的治疗方法不断改进，但目前MCL 仍为一种不可治愈的疾病，中位生存期仅3～4年［2］。因MCL 兼具侵袭性淋巴瘤的侵袭性与惰性淋巴瘤的难治性特征，其化疗效果差，易复发，患者总体预后不佳，具有广泛临床异质性。临床预后相关因素的早期鉴别可进一步改善患者的危险分层及有利于个体化治疗的实施。

红细胞分布宽度（red blood cell distribution width，RDW）是测定红细胞体积变化范围的指标。临床上RDW值常用来明确贫血的原因，RDW值升高见于缺铁性贫血或叶酸、维生素B12缺乏性贫血。据报道［3］，RDW升高与心血管事件、癌症和自身免疫性疾病等其他病理生理学状态有关。此外，已发现RDW为某些恶性肿瘤的预后影响因素，其中包括血液系统恶性肿瘤［4］。但关于RDW与MCL预后的关系尚不明确。因此，本研究回顾性分析天津医科大学肿瘤医院收治的83 例MCL 患者临床特征及预后，探讨初诊时RDW水平与其临床特征、疗效及预后的关系。

1 材料与方法

1.1 病例资料

回顾性分析2010年1月至2018年1月天津医科大学肿瘤医院收治的83例初诊套细胞淋巴瘤患者的临床资料。均经病理学或组织学检查，根据2016年修订的第4版世界卫生组织（WHO）淋巴组织肿瘤分类确诊；未继发第二肿瘤；无严重的心肺肝肾功能异常；临床资料齐全且获得随访。本研究经天津医科大学肿瘤医院伦理委员会审查批准，患者或其家属均知情同意。收集患者临床资料及治疗前的实验室检查指标，包括性别、年龄、美国东部肿瘤协助组体质状态评分（ECOG PS）、Ann Arbor分期、简化的套细胞淋巴瘤国际预后评分（sMIPI）、B症状、红细胞分布宽度（RDW）、乳酸脱氢酶（LDH）、β2-微球蛋白（β2-MG）、血红蛋白（Hb）、血清白蛋白（ALB）、血清总胆红素（TBIL）、增殖指数（Ki-67）、骨髓有无受累、结外受累数目。通过实验室检查、浅表淋巴结彩超、颈胸腹盆CT 或PET/CT 等影像学检查及骨髓穿刺采用Ann Arbor 分期标准明确临床分期。本研究使用的RDW值均取自天津医科大学肿瘤医院检验科所发的血常规报告并通过信息查询系统查询统计获得。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 含利妥昔单抗的免疫化疗65 例、单纯化疗18 例，其中联合放疗者3 例。患者接受一线化疗的中位周期数为6（1～13）个周期，一线免疫化疗方案主要为：R-CHOP方案（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、强的松）48 例、R-Hyper-CVAD 方案（利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、地塞米松）6 例、R-EPOCH 方案（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、依托泊苷、地塞米松）3例，R-DHAP方案（利妥昔单抗、顺铂、阿糖胞苷、地塞米松）3 例，R-FC 方案（利妥昔单抗、氟达拉滨、环磷酰胺）3 例，RB 方案（利妥昔单抗、苯达莫斯汀）2 例，均按照美国国立综合癌症网络（NCCN）指南以标准剂量进行。5 例患者在一线治疗达完全缓解及部分缓解后行自体外周血造血干细胞移植。6 例患者治疗达完全缓解后接受了利妥昔单抗维持治疗，2例患者一线治疗中应用了伊布替尼。

1.2.2 疗效评价及随访 每2 个周期依据Cheson 标准评价疗效，分为完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、疾病稳定（stable dis⁃ease，SD）和疾病进展（progressive disease，PD）。治疗结束后，开始2年每3个月复查1次血常规、肝肾功能及CT或B超；以后3年每6个月复查1次。

采用电话、查阅住院或门诊病历的方式进行随访，随访截止时间为2020年6月。总生存（overall sur⁃vival，OS）指患者从确诊为MCL至任何原因导致死亡或末次随访的时间，以“月”计算。无进展生存期（progression-free survival，PFS）指患者从确诊为MCL至发生疾病进展、死亡或末次随访的时间。统计患者生存情况，计算1、2、3年OS。

1.3 统计学分析

采用SPSS 21.0软件进行统计学分析。分类变量使用χ2检验或Fisher精确检验进行比较。根据受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线确定RDW截断值。单因素生存分析采用Kaplan-Meier法及Log-rank检验，多因素生存分析采用Cox比例风险回归模型。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

83例患者中男性62例，女性21例，男女比例3∶1；年龄23～88 岁，中位年龄61 岁，其中年龄＞60 岁43例；ECOG PS≥2分9例；Ann Arbor 分期Ⅲ/Ⅳ期74例；sMIPI评分≥4分18例；起病时伴B症状28例；初诊时RDW＞13.55%37例，LDH水平升高29 例，β2-MG 水平升高49 例，Hb 降低（＜110 g/L）16例，低白蛋白血症42例，TBIL 升高3例，Ki-67＞30%45例，骨髓受累18例，结外受累≥2处18例。

2.2 随访情况

截至2020年6月，中位随访时间33.5（12～103）个月，中位PFS（median PFS，mPFS）为15（1～74）个月，中位OS（median OS，mOS）为20（2～81）个月，5年PFS和OS分别为42.6%、60.5%。

2.3 RDW截断值

83例患者治疗前RDW为11.90%～22.00%，中位值为13.40%。根据ROC 曲线，确定RDW 截断值为13.55%，此时其检测的敏感度为0.739，特异度为0.667；当治疗前RDW 为13.55%时，曲线下面积最大为0.678。其中RDW≤13.55%者46 例，占55.4%；RDW＞13.55%者37例，占44.6%。

2.4 近期疗效

全组患者均可评价一线化疗近期疗效，总缓解率（overall response rate，ORR）为78.3%（65/83），其中CR 率为50.6%（42/83）。RDW＞13.55%组患者ORR为81.1%（30/37），其中CR 为54.1%（20/37），RDW≤13.55%患者ORR 为76.1%（35/46），其中CR 为47.8%（22/46），两组比较无显著性差异（P＞0.05）。

2.5 患者临床病理特征与RDW的关系

与RDW≤13.55%的患者比较，RDW＞13.55%的患者sMIPI评分、LDH和β2-MG水平较高，多伴有B症状和贫血（均P＜0.05）；而患者性别、年龄、ECOG PS评分、Ann Arbor分期、ALB、TBIL、Ki-67、骨髓受累及结外受累数目与RDW未发现显著相关性（均P＞0.05，表1）。

2.6 RDW与预后的关系

83 例患者死亡23 例，死亡原因包括肿瘤相关因素18例、放化疗不良反应2例、心肺疾病2例、其他因素1 例。患者1、2、3年生存率分别为92.8%（77/83）、85.5%（71/83）、80.7%（67/83）。预后单因素分析显示：ECOG PS≥2分、RDW＞13.55%、LDH水平＞250 U/L、β2-MG水平＞2.6 mg/L为预后不良因素（均P＜0.05，表2）。将上述因素纳入Cox 比例风险模型多因素分析发现，RDW＞13.55%及β2-MG＞2.6 mg/L 为患者独立预后不良的因素（均P＜0.05，表3）。生存分析结果显示，RDW＞13.55%是影响患者OS 的独立不良预后因素（P=0.028，图1），但对PFS 的影响无统计学意义（P=0.340）。

表1 83例MCL患者临床病理特征与RDW的关系

表1 83例MCL患者临床病理特征与RDW的关系（续表1）

表2 83例MCL患者预后影响因素的单因素分析（续表2）

表3 83例MCL患者预后影响因素的多因素分析

图1 RDW对MCL患者OS的影响

3 讨论

MCL 是一种预后较差的B 细胞NHL，最早于1992年被提出来，1994年在欧美淋巴瘤修订分类（REAL）中被正式列为独立类型。因其病理组织学多样、恶性程度较高，确诊时多为晚期，故早期诊断和评估病情对于治疗和预后具有重要的意义。

MCL是一种在形态学、临床病程、治疗反应和长期生存方面均存在异质性的疾病，需要一个有效的预后工具来优化临床决策。判断淋巴瘤预后的国际预后指数（IPI）已广泛用于临床，但对MCL 的预后分层结果并不理想。套细胞淋巴瘤国际预后指数（MIPI）于2008年提出［5］，基于年龄、体质状态、LDH 以及白细胞计数，将MCL 患者分为3 个临床预后不同的亚组。MIPI分数=0.035 35×年龄（岁）+0.697 8×ECOG（＞1）+1.367×log（LDH/正常值上限）+0.939 3×log［白细胞计数（WBC）］。MIPI 分数＜5.7 分为低危，5.7～6.2分为中危，≥6.2 分为高危。由于计算MIPI 时需要电子计算器进行一些基本数学运算，程序繁琐。因此，为提高MIPI 的临床实用性，将MIPI 的各风险因子分级，形成sMIPI。sMIPI 对MCL 患者的预后评估能力类似于MIPI。不同MIPI 评分的MCL 患者其生存期和预后存在显著差异［6］。MIPI适用于晚期MCL的预后分层，且不受年龄、治疗方案的影响，也适用于Ⅱ期MCL 的预后分层。由于Ⅰ期MCL 发病率低，治疗方案不同于其他临床分期的MCL患者。因此，MIPI是否适用于Ⅰ期MCL还有待进一步研究。

除MIPI 或sMIPI 外，生物因素也被纳入MCL 患者的危险分层。Ki-67 指数被用来评估肿瘤细胞的增殖能力，已被证明对MCL 患者具有预后价值。套细胞淋巴瘤生物学预后指数（MIPIb）把细胞增殖指数Ki-67 作为第5 个独立风险因子，并将其定义为MIPI生物指数。其计算公式为MIPIb=0.035 35×年龄（岁）-0.697 8×ECOG（＞1）-1.367×log（LDH/ULN）-0.939 3×log（WBC）-0.021 42×Ki-67（%）。＜5.7 分为低危，5.7～6.5 分为中危，≥6.5 为高危。最新的一项大规模前瞻性研究表明［7］，MIPIb 虽然未将低风险组和中等风险组的OS 分开，但高风险组较其他两组的OS 显著缩短。MIPIb 能够识别出接受大剂量阿糖胞苷和ASCT 治疗的年轻高危MCL 患者。Ki-67 与MI⁃PI 的结合进一步完善基于MIPI 的风险分层，反映出更强的预后效果。然而，即使是经验最丰富的实验室，Ki-67 评分也存在显著差异。其他生物学因素，包括SOX11表达和TP53突变已有相关研究［8］。SOX11的预后作用尚有争议，不同的研究显示出不同的结论。TP53突变已被确定为MCL患者的不良预后因素。然而，多数病理实验室并未对TP53 的突变状态进行常规检查。

本研究评估了初诊时RDW 对MCL 患者预后的关系，以期从临床因素角度，寻找一种更为简单、经济实用且能提高预后判断准确性的检测指标，为MCL患者个体化治疗的实施提供帮助。RDW是循环中红细胞体积变化系数，在临床中作为全血细胞计数的一部分进行常规检测。RDW作为一个易于检测的全身炎症反应的标记物，与许多病理生理学状态有关。近年来，RDW 逐渐被认为是多种癌症的独立预后因子［9-10］。血液系统肿瘤与红细胞生成障碍、炎症微环境和营养不良有关。高水平RDW与严重的全身炎症反应、营养不良和促红细胞生成素（EPO）生成不足有关，这些情况会削弱红细胞成熟度，导致贫血、营养不良或氧化损伤，因此RDW升高的患者生存率降低，可作为血液恶性肿瘤预后因素和疾病活动标志物。近年研究结果显示，RDW 升高与血液系统恶性肿瘤预后不良有关，包括慢性淋巴细胞白血病、慢性髓系白血病、弥漫大B 细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）、MCL 以及多发性骨髓瘤等［11-15］。Perisa 等［13］研究发现，与早期DLBCL 患者相比，晚期患者和对治疗反应差的患者RDW水平更高；RDW＞15%为总生存率和无事件生存率的独立预测因素；RDW 与C反应蛋白（CRP）、低蛋白血症有显著相关性。Jacqueline 等［14］研究RDW 在慢性淋巴细胞白血病患者预后中的评估价值，结果发现RDW、ZEA相关蛋白是患者预后不良的独立预测因子。同时纵向评估了RDW值（诊断时、疾病进展期间和化疗结束时）与患者预后的关系，结果显示，RDW 并非时间依赖性的预后指标。Miao 等［15］研究证实，RDW 是一种新的预测MCL预后的指标。该研究收集患者治疗前RDW 值，通过X-tile 软件确定RDW 的最佳截断值为15.8%，RDW 升高与B 症状（P=0.002）、LDH 升高（P=0.001）、sMIPI 增高（P=0.019）、白细胞计数增高（P=0.035）和血红蛋白水平降低（P＜0.001）显著相关。生存分析显示高RDW（＞15.8%）组患者的PFS 和OS 均较短。同时，RDW改进了基于sMIPI的预后分层。

本研究以ROC曲线确定RDW的截断值为13.55%，全组83例MCL患者中，37例患者初诊时RDW＞13.55%。高RDW的患者sMIPI评分、LDH和β2-MG水平较高，多伴有B症状和贫血。sMIPI评分、LDH和β2-MG水平较高、伴有B症状提示患者肿瘤负荷较大，贫血反映患者营养状况欠佳。预后单因素分析显示，ECOG PS≥2分、RDW＞13.55%、LDH水平＞250 U/L、β2-MG＞2.6 mg/L为预后不良因素。进一步多因素分析发现，RDW＞13.55%及β2-MG＞2.6 mg/L为患者独立预后不良的因素。生存分析结果显示，RDW＞13.55%为影响患者OS的独立不良预后因素，但对PFS的影响无统计学意义。本研究结果表明，虽然MIPI已被证实是MCL非常强大的预后工具，但RDW可以作为MIPI的补充，为MCL患者提供一种经济的预后评估方法。RDW预测癌症患者不良预后的机制尚未明确。可能的原因为高RDW与严重的全身炎症状态和营养不良有关。MCL多为老年患者，RDW随年龄增长而升高。衰老与促炎细胞因子特别是白细胞介素6（IL-6）有关，IL-6可能通过抑制EPO的产生或下调EPO受体的表达来影响红细胞生成。RDW与多种炎症标志物呈正相关关系，包括红细胞沉降率（ESR）、IL-6、CRP、可溶性肿瘤坏死因子受体、可溶性转铁蛋白受体［16］。原因可能是炎症反应会损害红细胞生成，并导致红细胞成熟度的变化，这导致RDW升高。此外，套细胞淋巴瘤患者多为Ⅲ～Ⅳ期，患者肿瘤负荷大，多伴消化系统功能障碍，从而导致铁吸收不足，铁代谢紊乱，抑制血液中的铁转运，这可能导致RDW升高。

综上所述，RDW 可能作为MCL 患者预后评估的一项指标，是对现有评价指标的补充。该指标检测方法简单易行，但其数值易受各种因素影响，在临床工作中还需结合患者情况，合理运用。本研究为小样本回顾性研究，地域相对局限，亦存在一定的选择偏倚，因此有待于多中心前瞻性研究加以证实。