中医治疗化疗所致骨髓抑制的研究进展

苏轲， 司文涛， 侯爱画

烟台市中医医院，山东 烟台 264000

美国癌症学会官方期刊《临床医师癌症杂志》在线发表的“2018年全球癌症统计数据”报告显示，2018年全球将有大约1810万癌症新发病例和960万癌症死亡病例[1]。2014年的数据显示，我国癌症新发病例380.4万例以及死亡病例229.6万例，总体而言，在全球184个国家和地区中，中国恶性肿瘤的发病率和死亡率位居中等偏上水平，但部分恶性肿瘤如胃癌、肝癌和食管癌等发病率及死亡率约占全球一半[2]，我国癌症防控形势严峻。化疗是恶性肿瘤常规治疗的方法之一，在临床上广泛应用。但化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时，也会对正常细胞产生一定程度的损害，从而出现骨髓抑制、脱发、皮疹、恶心呕吐等不良反应[3]。而这些毒副反应里最为常见的就是骨髓抑制[4]，这也是导致化疗中断的主要原因之一。近年来，中医药专家在防治化疗所致骨髓抑制方面开展了卓有成效的工作。以孙燕院士为代表的西医肿瘤专家也认为“中西医结合的方法不仅仅在临床上已经被证明有可行性，而且也正在被药理学、免疫学和分子生物学从理论上阐明”[5]。大量的研究结果也证实了中医的方法确实能够有效减轻化疗所致的骨髓抑制等毒副反应，本文将对近年来针对中医药防治化疗所致骨髓抑制开展的相关研究进行综述。

1 化疗所致骨髓抑制的常规治疗

化疗药物所致的骨髓抑制以外周血中白细胞、红细胞或血小板计数下降[6-9]为主要表现。针对白细胞或中性粒细胞减少，主要给予粒细胞集落刺激因子(Granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）或巨噬细胞集落刺激因子(Granulocytemacrophage colony stimulating factor，GM-GSF）[10]等药物治疗，其主要的作用机制均是促进造血祖细胞分裂增殖和分化成熟。虽然G-CSF治疗粒细胞减少症起效较快，但有专家认为对没有出现粒细胞减少性发热的患者，不应当给予用G-CSF来常规治疗[11，12]。此类药物最主要的不良反应是可能出现明显的骨痛[13]；针对血小板减少，主要给予促血小板生成素、白介素-11或血小板生成素等药物治疗。这类药物主要是通过促进骨髓内巨核细胞成熟，而发挥促进血小板增殖分化的作用[14，15]。其主要缺点是药物起效时间较长，如果血小板过低或已经出现了明显的出血症状时，则需要输注血小板来治疗[16]；化疗相关性贫血的发生概率大约为70%～90%[19，20]，而多种作用机制不同的化疗药物的联合应用也可能会增加血红蛋白减少的发生率[20]。对严重的贫血，需要输注浓缩红细胞悬液来治疗，若患者同时伴有活动性出血以及血容量不足的情况，可以考虑输全血治疗[14]，药物治疗方面促红细胞生成素对化疗所致的贫血有一定疗效，但起效时间较长。总之，针对化疗所致骨髓抑制，常规治疗主要给予刺激造血细胞增殖或输血等对症治疗，这些治疗方法可能会引起比较严重的并发症或存在较大的潜在风险，部分药物治疗也存在起效时间长，疗效持续时间较短等问题，因些仍需要进一步加强治疗方法和药物的研究探索。

2 中医对化疗所致骨髓抑制的研究进展

2.1 中医对化疗所致骨髓抑制病因病机的认识

由于化疗所致骨髓抑制是现代药物所造成的毒副作用，在经典的中医古籍文献中并未记载，根据其在临床上所表现出来的“少气懒言、全身乏力疲倦、声音低沉、动则气短、易出汗、面色萎黄、舌淡而胖，边有齿痕，脉弱”等症状，多可将其归入“虚劳”“血虚”等范畴[21]，如《金匮要略·血痹虚劳病脉证并治第六》曰：“脉虚弱细微者，喜盗汗也……虚劳里急，悸，……四肢酸疼，手足烦热……”；又《诸病源候论·虚劳病诸候》曰：“虚劳则脏腑不和，脾胃气弱，……虚劳之人，精髓萎竭，血气虚弱，阴阳俱虚，……”；《医宗必读·虚劳》曰：“夫人之虚，不属于气，即属于血，五脏六腑，莫能外焉”。现代医家对于化疗所致骨髓抑制的病机有不同的认识，如卢苏认为化疗导致机体阴阳俱损是本病的基本病机[22]；傅华州[23]则认为脾虚和肾虚是两大重要因素，再加上了药毒、癌毒和情志不畅等外在因素的共同作用导致了骨髓抑制的发生；侯天将[24]则认为，癌毒和化疗药毒共同作用导致是骨髓抑制的病机。总之，中医对化疗所致骨髓抑制的病因病机虽然还没有形成完全统一的认识，但以虚证为主的病机得到大多数医家的认同，其中以《诸病源候论·虚劳病诸候》中所载“精髓萎竭，血气虚弱，阴阳俱虚”的理论最有代表性。现代医家对本病的认识在虚证的基础上，又加入了癌毒、药毒等机理，形成了不同的理论体系和治疗方法。

2.2 中医防治化疗所致骨髓抑制的研究进展

2.2.1 单味中药及提取物防治化疗所致骨髓抑制的临床研究进展

在辨证施治的指导下，单味中药中补气、补肾及活血类用于防治骨髓抑制的研究比较常见[25]。针对人参、红景天、鹿角霜等单味中药防治骨髓抑制的机制认识也取得一定进展，吕新勇[26]研究发现人参多糖注射液对减轻环磷酰胺所引起的骨髓抑制有较好的效果；张新胜等[27]通过将红景天苷作用于骨髓抑制模型小鼠，发现红景天苷可以升高骨髓细胞中的SP及神经激肽-1受体表达，从而促进骨髓恢复造血功能；全天一等[28]用鹿角霜治疗恶性肿瘤化疗后导致白细胞减少的患者，发现鹿角霜可以增加白细胞计数，减轻化疗毒副作用，同时对肝功能也具有一定的保护作用；高晓霞等[29]研究发现肉苁蓉提取物肉苁蓉多糖能促进造血母细胞分化，促进造血，减轻骨髓抑制；孟慧[30]Meta分析发现斑蝥酸钠可以防治胃癌患者化疗引起的骨髓抑制，并能减轻消化道不良反应，提高患者的生活质量。

综上所述，目前研究多采用单一药物提取物的方法来探索中药促进骨髓恢复造血功能的作用机制，其药物选择以补益类中药居多，而且各药物的作用机制也不完全相同，研究方法、研究层次以及技术水平等方面均还有较大的提升空间，研究结果也还需要进一步明确。

2.2.2 经方或验方治疗化疗所致骨髓抑制的研究进展

一项应用十全大补汤治疗恶性肿瘤的研究发现[31]，十全大补汤能有效降低患者化疗所导致的骨髓抑制程度，改善患者生存状况。张弦等[32]将60例患者分成对照组和治疗组，观察八珍汤对恶性肿瘤化疗后骨髓抑制的疗效，研究发现八珍汤对化疗后的骨髓抑制，尤其是对白细胞下降的防治具有较好疗效。丁昊等[33]通过观察炙甘草汤防治胃癌患者化疗后的骨髓抑制，发现炙甘草汤能对化疗后的骨髓抑制起到显著的预防作用。吴红花等[34]选取了155例患者观察甘麦大枣汤对血液肿瘤患者化疗后白细胞骨髓抑制的干预作用，结果发现甘麦大枣汤提升白细胞的作用明显。郑轶峰[35]通过观察右归丸对小鼠骨髓细胞和外周血影响，发现其不仅有助于使受损的DNA被骨髓细胞进行增殖和分化，而且还可以抑制造血细胞凋亡，使骨髓造血细胞增殖与外周血造血细胞凋亡达成一个动态平衡，以此来恢复骨髓造血功能。

以上研究可见，近年对经方、验方治疗化疗所导致骨髓抑制的研究，一般多采用健脾益肾、养血补气、滋阴温阳等方剂，比如十全大补汤、八珍汤、归脾汤、炙甘草汤、甘麦大枣汤、右归丸、四君子汤等等，这些临床和实验研究也均提示传统方剂对防治化疗所致骨髓抑制有一定的疗效。

2.2.3 现代临床自拟方剂防治骨髓抑制的研究进展

自拟方是各临床专家根据个人的临床经验，通过辨证施治自行拟定的一类方剂。其中如陆程洁等[36]将60名辨证为肺脾气虚(阳虚）的患者随机分为试验组和对照组各30例，来观察自拟益气温阳方(制附子10 g，生黄芪20 g，干姜6 g，红景天10 g，莪术15 g，瓜蒌15 g，仙灵脾15 g，浙贝母15 g，生黄芪20 g，炙甘草6 g）对非小细胞肺癌化疗所致骨髓抑制的疗效，结果发现试验组在治疗期间的严重骨髓抑制发生率要低于对照组(P＜0.01），而且治疗后的生活质量也高于对照组(P＜0.01），最终的得出了益气温阳方能够降低非小细胞肺癌骨髓抑制程度，改善临床症状，且不良反应小的结论。崔海忠等[37]自拟充髓填精方(黄芪30 g，太子参、龟板各20 g，菟丝子、熟地、肉苁蓉、枸杞子、何首乌各15 g，阿胶12 g，姜半夏、陈皮各10 g，砂仁5 g）可以降低血小板和白细胞骨髓抑制的程度，从而提高患者生存质量。杨真[38]选取了51名乳腺恶性肿瘤需接受化疗的患者，随机分为对照组和治疗组，对照组在化疗时每天3次口服盐酸小檗胺片112 mg，骨髓抑制严重的给予注射重组人粒细胞刺激因子，而治疗组在化疗时给予自拟养血地黄汤(黄芪60 g，熟地黄24 g，制黄精、苦参各15 g，泽泻、牡丹皮、茯苓各9 g，当归、山萸肉、山药、补骨脂各12 g），结果发现自拟养血地黄汤在改善气虚乏力、提升白细胞计数、降低化疗的毒副反应方面均有一定疗效。谢守泳[39]以自拟方(炙甘草、党参、何首乌、黄精、黄芪、鸡血藤、熟地黄、当归、白术、补骨脂、茯苓、柴胡、枸杞子、牡丹皮、鹿角胶、花生衣、三七粉）研究乳腺癌化疗后的骨髓抑制，结果发现此方能降低外周血三系的骨髓抑制发生率。顾芳红[40]发现三奇汤(人参3 g，天冬15 g，熟地黄20 g，女贞子15 g，黄芪20 g，丹参15 g，阿胶10 g，鹿角霜10 g，黄精20 g，羊蹄根10 g）能有效的防治气阴两虚型患者化疗的后骨髓抑制，改善患者生活质量。王明琦[41]通过研究自拟方剂益气通络解毒方(黄芪40 g，炒白术、茯苓、北沙参、枸杞子、山慈菇、醋鳖甲、醋龟甲、陈皮、浙贝母各10 g，鸡内金、白花蛇舌草各20 g，甘草5 g，蜈蚣1条）联合化疗治疗晚期结直肠癌的临床效果，发现了此方能对晚期结肠癌患者起到减轻化疗引起的消化道反应和降低化疗所致骨髓抑制程度的作用。

以上针对自拟组方防治骨髓抑制的临床研究，主要以益气养血、益精填髓、温阳通络等补益类治法为主，这种基于辨证论治的自拟组方，亦具有较好的临床疗效。

2.2.4 中成药防治化疗所致骨髓抑制的研究进展

目前临床上应用的中成药的种类比较多，剂型有口服颗粒剂、片剂、胶囊，皮下及肌肉注射液或静脉用药物等等。针对中成药的研究目前已开展的比较多，比如姜娟等[42]对十一味补气养血胶囊的研究，将需要化疗的乳腺癌患者给予口服十一味补气养血胶囊治疗，结果显示十一味补气养血胶囊可以降低骨髓抑制发生率。王鑫等[43]观察裴氏升血颗粒对非霍奇金淋巴瘤化疗所致骨髓抑制的疗效，结果发现裴氏升血颗粒能够有效的降低非霍奇金淋巴瘤化疗所致的骨髓抑制。江丹贤等[44]探索地榆升白片对应用FOLFOX治疗结直肠癌患者所致骨髓抑制的防治作用，研究发现地榆升白片可以降低化疗导致结直肠癌患者的血小板和白细胞的抑制程度。张硕等[45]用Meta分析评价参芪扶正注射液减轻化疗后的毒副反应疗效，结果表明参芪扶正注射液能减轻化疗后白细胞的骨髓抑制，提高患者的生活质量。方雪红等[46]将73名中晚期非小细胞肺癌行TP方案化疗的患者分为观察组和对照组，观察组在化疗的基础上加上了参芪扶正注射液，对照组单纯化疗，结果发现参芪扶正注射液具有减轻化疗所致骨髓抑制作用。

从以上针对中成药防治骨髓抑制的临床研究可以看出，药物组成以益气养血类为主，此类药物大多在临床上已使用较长时间，安全性较好，研究结果也显示其具有不同程度的临床获益。

2.2.5 针灸对防治化疗所致骨髓抑制的研究进展

针灸由“针”和“灸”构成，是中国特有的治疗疾病的手段，也是中医学的重要组成部分之一。针灸是一种“内病外治”的医术，是通过经络、腧穴的传导作用，以及应用一定的操作法，来治疗全身疾病。而近年来的研究也证实了针灸对改善骨髓造血功能和改善患者的生存质量上也有独特的疗效，尤其是针灸结合方药可能会起到更好的效果[7]。卢珊等[47]设计试验观察了温针灸对化疗乳腺癌毒副反应的防治情况，选取60名乳腺癌需要化疗的患者随机分为治疗组和对照组，治疗组采用化疗加艾灸双侧气海、足三里，而对照组仅进行常规化疗，结果发现温针灸对骨髓抑制，尤其是中性粒细胞和白细胞的骨髓抑制具有明显的防治作用。彭玉莹等[48]通过经穴探讨了针灸防治骨髓抑制的思路，得出结论针灸可以有效防治化疗所致骨髓抑制，并提出了“治神调气”的临床思路。肖彩芝等[49]设计了用艾灸联合中药穴位贴敷防治化疗所导致的骨髓抑制的试验，发现此疗法可以很好的改善患者化疗后骨髓抑制的程度，且无明显不良反应，具有良好的推广前景。季亚婕等[50]研究了艾灸防治骨髓抑制的现状，发现艾灸能促进骨骼DNA修复，改善骨髓造血微环境从而防治骨髓抑制。

《灵枢·逆顺》中云：“上工，刺其未生者也。”针灸也是在中医理论指导下，重视预防，防治结合，发挥扶正祛邪的作用。以上多项研究显示了针灸其对防治化疗所致的骨髓抑制具有良好疗效。

3 展望

中医治癌讲究辨证施治，注重整体观和个性化治疗，主要以改善人体的内在阴阳平衡为目标；而西医治疗多以人体局部组织器官的结构及生理病理改变为基础，主要以杀灭肿瘤细胞，损毁功能异常的靶病灶为目标；因此在临床上采用中西医结合治疗的办法，通过发挥各自的优势，可取得比较好的疗效。近年来针对防治化疗后骨髓抑制的研究，也体现了这种中西结合治疗模式的优势。未来研究可从控制中药材质量、把握技术的同质性、完善疗效评价标准等方面着手，为中医防治化疗所致骨髓抑制提供更为有力的依据。