清金得生片联合化疗治疗中晚期非小细胞肺癌回顾性临床研究

李修身， 周岱翰

1.广州中医药大学第一临床医学院，广东 广州 510405；2.广州中医药大学第一附属医院，广东 广州 510405

肺癌是最常见的人类癌症，全世界每年约有200万新患者出现[1]。非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌最常见的组织学类型，主要包括腺癌、鳞状细胞癌、大细胞癌以及一些较不常见的亚型[2，3]。虽然NSCLC的诊断和治疗方法有了很大的进步，但多数的患者预后仍不理想，5年生存率低于15%[4]。化疗在缩小肿瘤体积、延长生存期等方面效果显著，但副作用明显。

中医与现代医学结合，能够减少化疗的副作用，提高治疗效果。清金得生片是广州中医药大学第一附属医院的院内制剂，源自导师周岱翰教授五十余年治疗肺癌的临床经验，为益气除痰法的代表方之一。清金得生片针对中晚期NSCLC患者气阴两虚，痰瘀毒结的基本病机，具有益气养阴、化痰解毒之效，临床上用于治疗中晚期NSCLC患者。清金得生片由红参须、麦冬、紫河车、汉防己、黄柏、绞股蓝等药物组成。方中红参须补肺益气，麦冬养阴润肺共为君药；紫河车治虚劳、补气血；汉防己治肺痿、祛痰嗽；黄柏泻火解毒消疮；绞股蓝解毒止咳祛痰。前期临床研究表明单独服用清金得生片具有稳定NSCLC患者的瘤体大小，缓解临床症状，提高卡氏评分，降低癌胚抗原等作用，且无明显副作用[5]。临床观察发现清金得生片联合化疗能够起到一定增效减毒的作用，然而目前尚未对清金得生片联合化疗治疗非小细胞肺癌的临床疗效进行客观评价，本研究拟通过筛选2010-2020年在广州中医药大学第一附属医院肿瘤中心住院部接受化疗的NSCLC患者，以是否服用清金得生片将患者划分为治疗组和对照组，收集患者治疗前后的临床信息对清金得生片联合化疗的疗效进行客观评价。

1 资料与方法

1.1 一般资料

通过医院电子病历系统检索2010年6月1日-2020年6月1日在广州中医药大学第一附属医院肿瘤中心住院部接受化疗的NSCLC患者病历。根据纳入标准及排除标准对患者进行筛选并提取其相关信息，主要包括性别、年龄、病理类型、临床分期、临床疗效，以及治疗前后的KPS评分、瘤体大小、血分析等临床信息。以是否服用清金得生片对患者进行划分，对照组患者仅采用标准化疗方案进行治疗，治疗组患者采用清金得生片联合化疗进行治疗。本研究通过广州中医药大学第一附属医院伦理委员会审批，伦理批号为JY[2020]099。

1.2 纳入标准

①经病理或细胞学检查确诊为NSCLC；②符合国际抗癌联盟第八版肺癌TNM分期为Ⅲ-Ⅳ期；③根据RECIST(第1.1版）评价，至少具有一个可测量病灶，使用螺旋CT或核磁共振(MRI）进行测量，病灶最大直径≥10 mm(转移淋巴结CT扫描短径≥15 mm）；④无严重心、肝、肾功能损害等；⑤非妊娠或哺乳期；⑥病历资料完整，完成两个周期及以上标准化疗方案；⑦治疗组的患者接受化疗期间服用清金得生片的时间大于14天；⑧治疗期间未采用手术、靶向、免疫等其他治疗方法。

1.3 排除标准

①既往有严重的心理或精神异常、药物成瘾或酒精依赖者；②病史资料不全者；③病案中缺失必要的辅助检查结果；④研究者认为应剔除者。

1.4 治疗方案

将研究对象依据其是否服用清金得生片分为对照组和治疗组。对照组采用标准化疗方案(包含一线、二线化疗方案）。治疗组在接受化疗的基础上服用清金得生片(3片/tid）。两组患者在治疗过程中，均使用康莱特、艾迪、鸦胆子油注射液等中药抗癌药物以及常规应用必要的止吐、保肝护胃等辅助药物治疗。

1.5 疗效评价标准

1.5.1 瘤体评价

根据RECIST1.1瘤体评价标准，对患者入院前以及治疗后的胸部X片或者CT的结果进行统计。如果患者疗效为完全缓解(Complete Response，CR）或部分缓解(Partial Response，PR），则表明治疗有效，如果为疾病稳定(Stable Disease，SD），则表明肿瘤稳定；如果为疾病进展(Progressive Disease，PD），则表明肿瘤进展。客观缓解率和疾病控制率的计算公式：

客观缓解率=(CR人数+PR人数）/总人数

疾病控制率=(CR人数+PR人数+SD人数）/总人数

1.5.2 生存质量

以卡氏评分(Karnofsky performance status，KPS）评分为评价指标。稳定：治疗结束后KPS评分无变化。改善：治疗结束后KPS评分上升。降低：治疗结束后KPS评分下降。

1.5.3 生化指标

根据广州中医药大学第一附属医院所采用的自动电化学发光免疫分析仪设定的生化指标的标准范围对相应指标进行评价。

1.6 统计学方法

所有收集的患者资料均通过SPSS20.0统计软件进行分析。计量资料数据用均数±标准差(±s）的形式表示，若数据呈正态分布且方差齐，两组间比较采用独立样本的t检验，多组间比较采用单因素方差分析，若不符合正态分布，采用秩和检验；计数资料采用χ2检验；等级资料采用Ridit分析。P＜0.05表示有统计学意义。

2 结果

2.1 入组前患者的基本情况

研究对象中治疗组116人，对照组105人。两组患者的年龄、性别、临床分期、病理类型情况如表1所示，统计分析发现两组患者的基线情况基本一致。

表1 一般资料基线情况

2.2 治疗后疗效评价

两组患者治疗后的瘤体疗效差异比较无统计学意义(P＞0.05），治疗组的客观缓解率和疾病控制率高于对照组，但无统计学意义(P＞0.05），见表2。

2.3 KPS评分情况

治疗前两组患者的KPS评分差别不大，差异无统计学意义(P＞0.05）。两组治疗前后KPS评分变化比较差异有统计学意义(P＜0.001），见表3。如表4所示，对照组KPS评分改善人数为6人，稳定人数为45人，降低人数54人，治疗组KPS评分改善人数为12人，稳定人数为90人，降低人数14人，两组治疗后KPS疗效比较差异具有统计学意义(P＜ 0.001）。

表2 两组治疗后瘤体疗效比较

表3 两组治疗前、后卡氏评分比较(±s）

表3 两组治疗前、后卡氏评分比较(±s）

治疗前治疗后对照组(n=105）78.57±7.52 72.29±10.49治疗组(n=116）79.91±10.00 80.78±10.06 P值0.058＜0.001

表4 两组治疗后KPS疗效

2.4 血分析、肝肾功能指标情况

两组患者治疗前白细胞(white blood cell，WBC）、中性粒细胞(neutrophils，NEU）、血红蛋白 (Hemoglobin，HGB）、血小板(platelet，PLT）、谷丙转氨酶(alanine transaminase，ALT）、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN）、肌酐(creatinine，CR）等指标比较均无统计学意义(P＞0.05）。两组患者各个生化指标治疗前、后变化比较均无统计学意义(P＞ 0.05），见表5。

3 讨论

NSCLC是导致癌症相关死亡的主要原因之一[6]。多数患者明确诊断时已处于中晚期，无法进行根治性手术，化疗是主要治疗手段之一，多采用包含铂类药与吉西他滨，多西他赛，长春瑞滨，紫杉醇或培美曲塞等联合化疗[7，8]。然而在化疗过程中，患者可能出现不同程度的不良反应，如骨髓抑制、消化道反应、癌因性疲乏等。有研究表明中医药联合化疗能够起到一定的增效减毒作用。孙健等[9]发现六君二陈汤联合AP方案化疗对晚期非小细胞肺癌患者具有一定的抗肿瘤效果，能够改善患者临床症状，提高其生存质量。孙艾琳等[10]研究提示联合化疗能够改善气虚血瘀型非小细胞肺癌化疗患者的中医证候，提高其生存质量。郑佳彬等[11]通过检索并分析国内外有关中医药联合化疗治疗NSCLC患者的临床试验，发现中医药联合化疗能够增强患者对化疗的耐受性，减轻毒副反应，提高瘤体疾病控制率，增加远期疗效，改善患者生活质量。

表5 两组治疗前、后血分析、肝肾指标情况(±s）

表5 两组治疗前、后血分析、肝肾指标情况(±s）

注：①为两组治疗前比较，②为两组治疗后比较。

检测指标WBC(109/L）NEU(109/L）HGB(g/L）PLT(109/L）ALT(U/L）BUN(mmol/L）CR(μmol/L）P值②0.749 0.859 0.874 0.794 0.835 0.165 0.849对照组(n=105）治疗前7.70±3.01 5.08±2.46 120.15±16.17 305.93±97.78 21.97±15.18 4.83±1.93 77.30±19.10治疗后6.95±3.51 4.60±3.21 111.31±18.47 258.67±98.48 22.84±11.85 5.00±1.54 75.90±20.40 P值①0.536 0.561 0.554 0.246 0.250 0.491 0.999治疗组(n=116）治疗前7.46±2.81 4.89±2.37 121.49±17.39 270.72±94.06 23.25±11.96 4.86±2.66 79.13±24.01治疗后6.53±2.61 4.20±2.21 110.95±15.91 262.28±106.64 22.78±11.25 4.72±1.54 76.39±17.94

肺癌可归为中医的积聚，为五积之一。在中医的发展过程中，未出现肺癌这个病名，中医古籍中“咯血”、“息贲”、“肺痿”、“肺积”、“肺壅”等疾病可能与肺癌相关。《素问·评热病论》中云：“邪之所凑,其气必虚。”强调人体正气的重要作用，正气不足为疾病出现的根本原因。周岱翰教授认为肺癌是一种局部属实，全身属虚的疾病，发病机理主要以机体正气虚损为主，毒邪侵扰为辅。肺为娇脏，其易受邪毒侵扰，致使肺气宣降不畅，气机不利，津液无法输布周身，由此津聚为痰，痰凝气滞，血行瘀滞，痰瘀毒胶结日久，终为积块。可见肺癌的发生与痰、毒、瘀、虚等密切相关，其中与虚和痰尤为突出，体虚为本，痰实为标。因而导师周岱翰教授立“益气除痰”之治法，创清金得生片，临床上用于治疗中晚期NSCLC患者。

本次研究通过回顾性临床试验观察益气除痰法代表方清金得生片联合化疗的临床疗效，发现治疗组患者的KPS评分改善情况优于对照组，说明清金得生片联合化疗可能提高患者的生活质量。KPS评分依据肿瘤患者能否进行正常活动以及生活自理程度，对其健康状况进行打分，用于评估患者能否耐受化疗。得分越高表示患者健康状况越好，对化疗带来的副作用耐受性越好[12]。清金得生片联合化疗能够改善患者的健康状况，有利于下一步的治疗。吴迪等[13]通过随机对照试验发现使用清金得生片联合化疗能够在提高晚期NSCLC患者的生活质量，此与本次研究结果一致。相关基础实验也发现清金得生片能够提升小鼠的免疫功能。戴馨仪等[14]发现清金得生片能拮抗化疗药FT-207对机体免疫功能的损伤，提升小鼠免疫功能抑制肿瘤细胞的增殖。陈瑶等[15]发现清金得生片的抗肿瘤作用可能与增加小鼠抵抗力有关。前期细胞实验发现清金得生片能够通过PI3K/AKT信号通路诱导肺癌细胞凋亡[16]。陈林香等[17]通过动物实验发现清金得生片能够增强化疗药环磷酰胺的临床效果，保护荷瘤小鼠的免疫及造血功能。倪育淳等[16]研究发现清金得生片在稳定NSCLC患者瘤体、改善症状等方面与安康欣的疗效相当。两组患者治疗前后WBC、NEU、HGB、PLT、ALT、BUN、CR指标间的差异无统计学意义(P＞0.05），说明服用清金得生片未对患者的血分析、肝肾功能相关指标产生影响。

综上所述，清金得生片联合化疗可能提高患者生存质量，一定程度上可能提高患者的客观缓解率和疾病控制率。然而本研究也存在一些不足，由于临床资料的缺乏，多数患者纳入时并非首次接受化疗，也未对化疗方案进行严格的区分，可能会导致两组的患者的客观缓解率偏低。本研究仅对患者的短期疗效进行客观评价，未对患者的临床治疗情况进行随访。未来应继续追踪随访研究人群以进一步获取其无进展生存期和总生存期等相关信息，对清金得生片的长期疗效进行评价。