浅谈胃癌化疗导致骨髓抑制的中医分期辨治

姚杨， 贾英杰， 邓仁芬， 左金辉， 谢红霞， 廖冬颖， 孔凡铭

天津中医药大学第一附属医院肿瘤科，天津 300193

我国是胃癌高发国家，每年胃癌的新发病例约占全球胃癌发病的47%[1]。目前，在胃癌早期阶段行根治性手术有治愈的可能。但由于缺乏典型早期症状，超过50%的患者确诊时已为晚期阶段(局部晚期或转移性胃癌）。而即使进行了根治性切除术，仍有40%～60%的患者出现复发或转移。对于不适合手术的晚期复发或转移性患者，目前根据指南标准，通常采用以化疗为主的全身治疗方案[2]。骨髓抑制是化疗最常见的毒副反应，严重的骨髓抑制会导致化疗周期延长、剂量调整，影响治疗效果。据报道，在一线标准方案治疗晚期胃癌的大型临床试验中，约有57%的患者发生不同程度的粒细胞减少症，其中30%为中度以上的骨髓抑制[3]。中医认为胃癌的发生发展是因正气虚弱，外邪入侵，痰、气、瘀、毒等相互搏结，积渐而成，故胃癌患者多有脾胃气机阻滞，气化不利，运化无权。胃癌化疗后骨髓抑制的发生与脾肾两脏密切相关，治疗以调理脾肾为主。中医药在防治胃癌化疗导致的骨髓抑制时，可通过化疗前期个体化、预防性用药，在一定程度上减少骨髓抑制的发生率；也可在化疗期间联合化疗，通过整体调节减轻化疗的毒副反应，帮助患者平稳度过化疗期，从而改善预后；或在患者经历化疗攻伐后，扶助正气，改善症状，提高生活质量，为临床治疗带来了更多选择。

1 病因病机

根据患者乏力、食欲减退、精神萎靡、低热等临床表现，中医一般将其归为“气虚证”、“血虚证”、“虚劳证”、“内伤发热”、“药毒虚损”等范畴[4，5]。《素问·刺法论(遗篇）》曰：“正气存内，邪不可干”，《素问·评热病论篇》云：“邪之所凑，其气必虚”。机体正气亏虚不能抵抗邪毒是化疗后骨髓抑制的发病内因，化疗药毒入侵机体为其发病的外因[4]。胃癌化疗后骨髓抑制的毒副反应与脾肾两脏密切相关，一方面胃癌患者，本就因脾胃亏虚，后天之本失养，运化失常，较常人更甚而易感邪毒。化疗药物具有较大的毒性，进入机体后导致毒邪内蕴，伤及脏腑经络，严重影响脾胃运化功能，导致化源不足、气血亏损，脾胃一伤，则五脏皆无生气。另一方面，《素问·宣明五气》曰：“肾主骨，在体为骨，主骨生髓”，化疗药物毒性深入骨髓，骨髓乃肾精所化生，日久则肾精亏虚[6，7]。此外，血瘀亦是病机之一，《景岳全书》云：“或以血气结聚，不可解散，其毒如蛊。”胃癌患者癌毒盘踞，阻滞气机，可导致血行不畅。《景岳全书》云：“凡人之气血犹源泉也，盛则流畅，少则壅滞，故气血不虚则不滞，虚则无有不滞者”。化疗作为外来毒邪，加重毒聚之势，阻滞气血，药毒、癌毒损伤正气，气虚无力推动血行，血瘀之象更甚。

2 分期辨治

中药对胃癌化疗后骨髓抑制的干预根据治疗进展可分为三个阶段，每个阶段依据病机特点，介入的侧重点不同。胃癌本身是以虚为主的虚实夹杂之证，证候虽复杂多变，脾虚是贯穿始终的病机关键，健脾扶正是治疗胃癌化疗相关副反应的基本原则。

2.1 化疗前期——未病先防

《素问·四气调神大论》云：“是故圣人不治已病治未病，不治已乱治未乱，此之谓也。”化疗前以预防为主，此时患者未受药毒攻伐，病机特点以脾胃亏损为主，并伴有痰凝、瘀血等病理产物，故多认为此阶段健脾当以调和为用，通过祛除各种有碍脾胃运化的病理因素，纠正脾胃功能之偏颇，使气机升降正常，脾胃健运得复，进而增强机体的抗病能力。由于肾精的充足会影响到骨髓的造血功能，对于前期化疗发生过严重骨髓抑制的患者，也有医家在化疗前予以补肾。

解雯珊等[9]主张在化疗前调和肝脾，并使用增强免疫力的中药达到提前预防白细胞减少的目的。故结合现代药理学研究，多在辨证同时加入玉屏风散、桂枝汤等具有提高免疫功能的方剂。其认为肿瘤患者多伴有郁证，部分患者由于对化疗产生恐惧心理，可见情志抑郁、嗳气、纳差、心烦等症，临床常于健脾同时酌加郁金、佛手等舒肝解郁的药物。

贾英杰[10]根据李东垣“治脾胃所以安五脏”的理论，主张化疗前在辨证论治的基础上调理脾胃。胃癌病属脾气虚弱者较多，除面色无华、食少纳差等虚象之外，还有因脾胃运化失常所致的痞满胀痛、嗳气吞酸等“实”象，不宜纯用补益脾气之品。故常于健脾益气之中加入焦三仙、枳壳等消食导滞、疏通气机，补中有通。

久病及肾，对既往发生过骨髓抑制或者长期多次化疗而症见畏寒肢冷、乏力、下利清谷、四肢酸软等脾肾阳虚证的患者，为防止肾气、肾阳虚衰进一步损及肾精，张盛奇在化疗前用补肾健脾之法，达到未病先防，养正御邪的目的，常用右归饮和八珍汤、四君子汤化裁。若化疗前表现为脘腹痞满、胀闷明显的邪实雍盛症状者，则按其病机特点，或予解毒，或予活血，随证治之，不拘泥于补肾健脾之法[11]。

2.2 化疗期间——减毒增效

《吴医汇讲》云：“脾胃伤则出纳之机失其常度，而后天之生气已息，鲜不夭札生民者已。”化疗期间，患者在正气不足的基础上，又受到化疗邪毒的侵犯，致使脾胃更损，气血阴阳不足，运纳失常，发为骨髓抑制，治疗时首重补益气血，而以补气为先，以资化源，使气旺血生。《医宗必读·虚劳》：“夫人之虚，不属于气，即属于血，五脏六腑，莫能外焉。而独举脾肾者，水为万物之源，土为万物之母，二脏安和，一身皆治，百疾不生。”指出虚劳之成因在于脾肾两脏之虚，骨髓抑制病在骨髓，肾主骨生髓，化疗之药毒最终伤及骨髓而影响先天之本，故健脾的同时予以补肾之法，正如叶天士所言“务在先安未受邪之地，恐其陷入易易耳”。

国医大师徐景藩辨治胃癌化疗患者时提出，化疗时患者的脾胃运化功能受损严重，对于出现恶心呕吐、纳差乏力腹胀等症的患者辨证施治时当顾护脾胃，选方用药可予健脾益气为主，方用四君子汤、补中益气汤、当归补血汤等。胃癌患者脾胃功能失调，气血阴阳紊乱，还易酿生痰浊瘀血等病理产物，徐老在健脾之中辅以祛邪解毒之药，用佩兰、石菖蒲去湿化痰；冬瓜子、薏苡仁祛毒降浊开胃；山慈菇、白花蛇舌草解毒抗癌[12]。

《素问·生气通天论》云：“骨髓坚固，气血皆从。”肾精充足，则骨骼健壮，骨髓充满，精血化生有源。中医有“生血根本在于肾”之说，王昌俊认为本病病位在骨髓，而肾主骨、生髓，故在健脾养胃的同时，常选补骨脂、黄精、女贞子、枸杞子、鹿角胶等补肾填精，使精旺血生[13]。

2.3 化疗后期——防其传变

胃癌患者化疗后气血两虚更甚，精血同源，重者表现为肾精亏虚。此时肿瘤得到暂时的控制，而脾胃既损，加之药毒深入骨髓，故当健脾强肾，填精益髓。为巩固抗肿瘤的疗效，此阶段还需考虑后期肿瘤复发的问题。胃癌的发生、发展和转移与血瘀密切相关，化疗加重了血瘀的病理过程，呈现出虚实夹杂的病机特征。《丹溪心法·六郁》言：“气血冲和，万病不生；一有怫郁，诸病生焉。”在扶正补虚的基础上还要重视祛瘀生新，防止宿疾复发或转移。

邱保国认为化疗后邪毒损伤肝肾，致骨髓伤败，气虚血亏，治当健脾益肾、填精益髓。常用十全大补汤、左归丸、右归丸、河车大造丸加减。对于肝肾损伤严重，加用血肉有情之品充养，常用鹿角胶、阿胶、龟甲胶、鳖甲、紫河车等以填精补髓，助生气血，同时配伍砂仁、陈皮等理气和胃，使补而不滞。在辨证论治的基础上，胃癌患者加用抑癌、抗癌类中药白花蛇舌草、白英、藤梨根以祛除邪毒[14]。

舒鹏强调在胃癌化疗后首重健脾以固后天之本，常选六君子汤为基础方随证化裁，对于化疗后呈肾阴虚者，用左归丸加减，酌加炙乌梅、白芍、木瓜等养阴药取酸甘化阴之意；肾阳虚者以右归丸为基础，提倡脾肾双补，加用炮姜、附片等药温振脾阳。再于常方中加用理血之品有助于新血形成，根据患者瘀血程度，轻者理气和血，用当归、川芎等；中者行气活血，用三棱、莪术等；重者破气行血，用水蛭、全蝎等[7]。

3 经验方与中成药

经验方与中成药突出了中医简便验廉的优势，临床运用较为普遍。在胃癌化疗导致骨髓抑制的临床研究中有相当一部分探索了经验方与中成药，其组方多在健脾补肾、补益气血，扶正抗癌的基础上，加上化瘀解毒之品。

3.1 联合化疗

孙利国等[15]以裴正学自拟的兰州方(北沙参、太子参、潞党参、人参须、熟地黄、生山药、山萸肉、茯苓、牡丹皮、泽泻、桂枝、白芍、甘草、生姜、大枣、浮小麦、麦冬、五味子等）联合常规化疗方案治疗胃癌患者，与对照组采用仅采用化疗方案比较，结果显示兰州方结合化疗治疗胃癌患者能够显著减轻骨髓抑制，提高生活质量。樊江丽等[16]将60例中晚期脾虚瘀毒型胃癌患者随机分为对照组和治疗组各30例，两组均予标准化疗方案，治疗组化疗同时给予胃复方(制首乌、女贞子、枸杞子、山茱萸、太子参、茯苓、白术、炒薏苡仁、炒谷芽、炒麦芽、陈皮、连翘、甘草），结果显示治疗组骨髓抑制及消化道反应较对照组轻，两组比较差异有统计学意义(P＜0.01）。

李兆艳[17]将112例胃癌患者随机分为观察组和对照组，观察组用中成药生血宝合剂加地榆升白片联合XELOX(卡培他滨联合奥沙利铂）的方案治疗，对照组仅用化疗方案。治疗后，观察组Ⅱ度及以上白细胞减少、血小板减少的总发生率低于对照组(P＜0.01），观察组血红蛋白减少总发生率71.43%，低于对照组的87.50%(P＜0.05）。高远等[18]观察芪胶升白胶囊对晚期胃癌化疗患者骨髓抑制和免疫功能的影响，将52例晚期胃癌患者分为治疗组27例(化疗同期服用芪胶升白胶囊）和对照组25例(单纯化疗），结果显示治疗组生活质量提高率37.0%，对照组为24.0%，治疗组T淋巴细胞免疫活性高于对照组，骨髓抑制的不良反应低于对照组，差异均有统计学意义。

3.2 化疗后治疗

刘雄伟等[19]将进行卡培他滨或XELOX方案化疗后发生骨髓抑制的120例晚期胃癌患者进行随机对照研究，对照组重组人粒细胞集落刺激因子治疗，观察组在此基础上使用益髓方(龟板、黄芪、党参、白术、黄精、菟丝子、鸡血藤、枸杞子、紫珠草、仙鹤草、花生衣、大枣）治疗，结果显示治疗后观察组各项血液学指标显著高于对照组(P＜0.05）；观察组的血小板疗效有效率为86.67%，显著高于对照组68.33%(P＜0.05）。

4 讨论

我国有接近半数的胃癌患者在接受化疗前就有不同程度的贫血，近1/5的胃癌患者因为骨髓抑制而延迟化疗[20]。集落刺激因子是目前临床常用的防治骨髓抑制的药物，但也容易发生不良反应，如药物性皮疹、皮炎、恶心、呕吐等[21]。由于它较为昂贵的治疗费用，美国肿瘤学会(ASCO）指南推荐尽可能使用等效的替代药物，非必要时尽量不用[22]。中医治疗恶性肿瘤强调“扶正”，通过提高患者的免疫功能在一定程度上实现控制肿瘤生长并改善症状、提高生活质量[23]，其整体调节作用可以维护机体内环境的平衡，对于防治恶性肿瘤化疗后骨髓抑制有一定优势。一项系统评价纳入了26项随机对照临床试验，评价了健脾补肾法联合化疗治疗胃癌的疗效。结果表明与单独化疗相比，健脾补肾法联合化疗可有效降低胃癌治疗期间白细胞下降率、血小板减少率和血红蛋白下降的速度[24]。证实了在化疗期间运用中药对骨髓抑制有明确的治疗作用，可有效防治胃癌化疗导致的骨髓抑制。

综上所述，胃癌化疗后骨髓抑制的中医病因病机为正虚邪侵，正虚不能抵抗邪毒是其内因，化疗药毒入侵机体是其外因，因虚致瘀，癌毒、药毒都可加重血瘀之势，瘀血贯穿于病程始终。故治疗上都以调整脾肾功能为主，扶正祛邪法贯穿全程。根据围化疗期的不同阶段，多数医家在化疗前期以调和为主，重在疏通气机，增强抗病能力；化疗期间则重视补气生血以防治骨髓抑制等相关毒副反应，后期以健脾补肾为主，并活用解毒抗癌、活血化瘀等法，重在延缓胃癌复发。中医药多手段、多途径防治本病可提高化疗完成率，改善患者生活质量，其疗效在临床实践中被广泛证实。