脂蛋白(a)在心血管疾病诊疗中的研究进展

张长磊 汪妍 占小锋 郭艺芳

050017 石家庄，河北医科大学心血管教研室(张长磊、郭艺芳)；050051 石家庄，河北省人民医院老年心内科(汪妍、郭艺芳)；063210 唐山，华北理工大学研究生部(占小锋)

1963年，遗传学家Kare Berg发现了一种与低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)相似的脂蛋白颗粒，将其命名为脂蛋白(a)[lipoprotein(a)，Lp(a)][1]。Lp(a)由脂质核心、载脂蛋白A(apolipoprotein，ApoA)和ApoB100构成，脂质核心与LDL-C、ApoA与纤溶酶原结构上相似，因此，Lp(a)可能具有致动脉粥样硬化和促血栓形成的作用。Lp(a)比LDL更容易致动脉粥样硬化，且具有更长的血浆停留时间，但Lp(a)的生理作用尚未完全阐明[2]。循环Lp(a)水平主要由编码ApoA的LPA基因决定，并且不受年龄、性别、运动、饮食和营养的影响。流行病学研究表明，Lp(a)浓度升高与冠心病(coronary heart disease，CHD)风险增加相关。但是部分针对女性的队列研究显示，Lp(a)仅与总胆固醇>220 mg/dl的患者心血管疾病发生相关[3]。全基因组关联研究(GWAS)的优势在于没有各种混杂因素以及终生暴露，并且已经确定Lp(a)是CHD的遗传和因果风险因素[4]。全球水平研究发现在10%～30%的人口中存在高Lp(a)水平(高于50 mg/dl)，估计全球有14.3亿人受到影响。本文将对Lp(a)在心血管疾病中的诊疗研究进展进行介绍，从而更好地认识Lp(a)以及如何进行相应的治疗措施。

1 Lp(a)在心血管疾病中的研究进展

1.1 Lp(a)与CHD

高Lp(a)水平与冠状动脉粥样硬化密切相关。哥本哈根市心脏研究(Copenhagen City Heart Study，CCHS)和新兴风险协作(Emerging Risk Factor Collaboration)研究为代表的荟萃分析显示Lp(a)浓度升高是CHD的独立危险因素[5]。CCHS研究显示随着Lp(a)水平升高，心肌梗死(myocardial infarction，MI)危险增加。新兴风险协作研究同样证实了Lp(a)是CHD的一个中强度、显著、独立的预测因子，Lp(a)浓度每升高3.5倍，CHD的发病风险升高13%[6]。有研究报道Lp(a)是由LPA基因kringle Ⅳ 2型(KIV-2)重复拷贝数遗传确定的，但尚不确定在中国汉族人群中是否相同。有研究就探讨了汉族人群Lp(a)水平与KIV-2重复拷贝数的相关性，结果显示CHD组的Lp(a)水平平均值高于非CHD组，而CHD组的KIV-2拷贝数较低，说明对于汉族来讲Lp(a)升高是一个独立的CHD危险因素，较高的KIV-2拷贝数是一个保护因素。GWAS研究让我们进一步理解LPA基因座的遗传变异与Lp(a)水平和CHD之间的关联[4]。荟萃分析发现，作用最强的LPA基因rs10455872和rs3798220的次要等位基因携带者的CHD风险分别增加了42%和57%[7]。关于欧洲人的GWAS研究显示，两个基因在LPA(rs7767084和rs10755578)中，两个在邻近基因LPAL2(rs3127599)和SLC22A3(rs2048327)中，它们与CHD强烈相关[8]。但是有一研究纳入了3 313例确诊CHD患者，中位随访时间为9.9年，发现在患有CHD的患者中，La(a)浓度和遗传变异与死亡率无关[9]。无论如何Lp(a)与CHD的强相关性仍提示我们要加强对Lp(a)的认识。

1.2 Lp(a)与急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)

有研究发现，Lp(a)水平高的患者更容易发生高风险的不稳定斑块。ACS患者Lp(a)的水平与ACS的发生和进展密切相关，Lp(a)水平高的人临床常直接表现为MI。一项为期3年共纳入176例ST段抬高型MI患者的观察性研究表明，Lp(a)水平较高的患者比水平较低的患者主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)的发生率更高[10]。有研究发现MI事件发生率在高水平Lp(a)为4.0%，而低水平组的发生率为2.8%，在Lp(a)高水平的前20%分布中若有效降低Lp(a)水平可以预防每14例MI患者中的1例。这表明降低Lp(a)水平在一定程度上对减轻心血管疾病负担具有重大影响。Lp(a)同样也是评估冠状动脉成形术、冠脉支架、冠状动脉旁路移植术后血管再狭窄的预测因子[11]。一项总共1 834例患者的9项队列研究的荟萃分析表明，血浆Lp(a)水平升高与支架内再狭窄有关[12]，并且可以通过脂蛋白单采术降低Lp(a)，达到降低血管再狭窄率的目标[13]。

1.3 Lp(a)与高血压

众多研究发现血清Lp(a)的升高与高血压的发生和发展同样相关，但机制仍不明确。一项纳入138名非糖尿病高血压妇女患者和417名非糖尿病正常血压患者的横断面研究显示，血清Lp(a)的升高是与高血压相关的主要风险因素，Lp(a)有增加高血压和血管疾病风险的影响[14]。来自中国的一项关于1 611例无CHD的高血压患者的横断面研究结果显示，参与研究的患者左心室射血分数随着血浆Lp(a)水平的升高而降低，Lp(a)与无CHD的高血压患者的左心室收缩功能障碍独立相关[15]。然而，迄今为止，关于Lp(a)与非缺血性心脏功能障碍尤其是与高血压之间关系的研究较为有限，也有部分研究显示Lp(a)与高血压不存在相关性。Lp(a)作为原发性高血压的危险因子，需要更多的研究去探索。

1.4 Lp(a)与心力衰竭(heart failure，HF)

HF目前已经影响发达国家成人人数的1%～2%，尤其是在人口老龄化趋势中，HF也越来越普遍。有不少研究发现遗传决定的Lp(a)水平升高与HF风险增加有关，Lp(a)高水平和相应的LPA风险基因型与HF风险增加存在因果相关。一项纳入309例冠心病慢性HF患者的研究发现，Lp(a)水平较高的患者复发HF的发生率高于Lp(a)水平较低的患者(P<0.000 1)。多因素回归分析显示，在调整潜在混杂因素后，Lp(a)水平与复发性HF的发生率独立相关(HR=2.720，95%CI：1.730～4.277，P<0.0001)[16]。在一项纳入共6 809名多种族人群研究中显示，年龄45～84岁、无心血管疾病患者，在中位数13年的随访期间发生了308例HF事件。在非裔、西班牙裔或中国参与者中未发现Lp(a)与HF两者间显著相关，在白人中则显著相关[17]。大部分研究发现，高水平的Lp(a)与HF或复发HF密切相关，HF患者是否需要密切监测Lp(a)水平并进行控制需要更多研究验证[19]。

1.5 Lp(a)与家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia，FH)

FH是一种常见的常染色体显性遗传病，通常表现为高胆固醇水平，若没有及时接受治疗可导致心脏病、MI或卒中，而FH患者早发的心血管疾病主要与LDL-C受体基因缺陷相关。约25%的临床杂合子FH患者的Lp(a)水平明显升高，增加患CHD的风险[18]。在前瞻性哥本哈根队列研究中(46 200例)，相比不患有杂合子FH且Lp(a)<50 mg/dl的患者，患有杂合子FH和Lp(a)>50 mg/dl的患者MI发病率明显增高[19]。在大型的队列研究中发现，高Lp(a)水平是FH患者发生MACE的独立危险因素，且伴有LDL受体基因突变的FH患者CHD的发生风险尤其显著[20]。因此，我们在FH患者中应该密切监测Lp(a)水平，进行早期、及时、更强有力的降脂和降Lp(a)治疗，以利于降低心血管疾病的发生时间和风险，改善患者预后[21]。

1.6 Lp(a)与钙化性主动脉瓣狭窄(calcific aortic valve stenosis，CAVS)

人群中每年由于严重的CAVS导致越来越多的瓣膜置换和死亡出现。已有研究表明升高的Lp(a)水平是CAVS的独立危险因素，是CAVS的高危因素，近期也有证据表明Lp(a)是CAVS强有力的致病因素[22]。Lp(a)水平高于50 mg/dl与低于此水平的人相比，CAVS的风险增加1倍[23]。研究发现，轻度至中度CAVS、伴有Lp(a)水平升高的患者，疾病的进展速度更快，其中约为20.4%的患者需要进行瓣膜置换，而且发现年龄小于57岁的年轻患者疾病进展速度更快，这种现象可能是由于遗传因素导致长期高Lp(a)引起的。因此在临床上患有CAVS的患者一定要重视Lp(a)水平，并且在控制血脂时增加对Lp(a)水平的把控，降低Lp(a)延缓疾病的发生和发展[24]。

2 Lp(a)相关治疗方法的研究进展

研究发现，降低Lp(a)的药物主要包括烟酸、前蛋白转化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9)抑制剂和反义寡核苷酸。

2.1 烟酸

烟酸类药物是B族维生素的一种。研究显示，烟酸可使Lp(a)水平降低达30%，但目前已有试验表明他汀类药物联合烟酸并无临床获益，同时由于其安全性不佳，在一些国家例如美国已退出市场。烟酸同时可升高高密度脂蛋白胆固醇、降低ApoB相关的脂颗粒等作用，故烟酸所带来的获益无法归因于对Lp(a)的作用，目前我国临床应用烟酸降Lp(a)治疗较少。

2.2 PCSK9抑制剂

LDL受体被认为是Lp(a)代谢清除的主要受体之一，但通过他汀类药物治疗，并未观察到Lp(a)水平的下降；而PCSK9抑制剂减少肝脏LDL受体的降解，呈剂量依赖性地显著降低Lp(a)水平，同时降低LDL-C、ApoB100水平。PCSK9抑制剂，包括Evelocumab和Alirocumab，两者均被美国食品药品管理局(FDA)批准用于临床。这些药剂使LDL-C降低60%，并且还使Lp(a)降低30%。但FDA尚未扩大使用PCSK9降低Lp(a)的适应证。PCSK9抑制剂对LDL-C、Lp(a)、总胆固醇和ApoB均有影响，因而无法明确单独降低Lp(a)水平的获益，仍需要更多的研究和观察[25]。

2.3 反义寡核苷酸

反义寡核苷酸是一类合成的核酸类似物，其选择性地结合靶mRNA，阻止它们的翻译和分泌[26]。反义疗法即使在Lp(a)非常高的那些人中，血浆Lp(a)水平也显著降低。研究显示，反义寡核苷酸可将Lp(a)和OxPL降低78%～90%，且无明显不良反应。这项新技术代表了一种新的治疗方式(生物制剂)，从而安全有效地将升高的Lp(a)降低至正常水平[27]。目前降低Lp(a)的反义寡核苷酸药物主要有两种：米泊美生(Mipomersen)和ApoA-L Rx。米泊美生是批准用于治疗罕见的纯合子型FH的药物。由于反义寡核苷酸独特的作用机制，较其他的药物有更强的作用效果，经过临床试验后，目前逐渐在临床上推广使用。

2.4 其他治疗方法

除了上述治疗方法之外，有很多方式也被部分专家和临床工作者认可，例如强化他汀类药物治疗来降低Lp(a)、脂蛋白单采、血脂净化等。临床上也有观察到其他可以降低Lp(a)水平的药物，包括胆固醇酯转移蛋白(cholesteryl ester transfer protein，CETP)抑制剂、阿司匹林和雌激素等。但是关于上述治疗方法的证据都非常有限，因此需要更多的研究和实践去证实他们的效果和安全性[28]。

3 结论

本综述重点关注Lp(a)与心血管多种疾病关系和降低Lp(a)治疗方法的研究进展。已有证据表明降低Lp(a)水平可降低CHD、卒中、外周血管疾病、HF等发生风险，我们应重视对Lp(a)水平的筛查，密切地监测。但是由于传统降脂药对其作用甚微，临床又缺乏单独降低Lp(a)水平获益的证据，对于心血管疾病风险增加的人群，饮食控制、增加运动以及他汀治疗仍然是降低风险的重要措施。近年来关于PCSK9研究越来越多，更为重要的是这类药物可以显著降低心血管疾病的发病风险，在某种意义上为降低Lp(a)带来了希望，但是关于如何降低Lp(a)、单独降低Lp(a)是否收益的研究仍较少，需要更多的临床研究去探索。

利益冲突：无