加味桂枝附子汤联合依托考昔治疗寒湿痹阻型急性痛风性关节炎的疗效

欧凡 郭健 刘婷

(贵州省骨科医院，贵州 贵阳 550000)

痛风性关节炎是由于机体嘌呤代谢异常，和(或)尿酸(UA)生成量增加和UA排泄量下降，致使机体的关节及其周边软组织沉积大量的UA结晶，从而诱发代谢性风湿疾病〔1，2〕。如果不能进行及时有效地治疗累积肾脏，产生痛风性肾病，严重者出现肾功能不全等，近年来随着人民生活水平的提高和饮食结构的变化，痛风性关节炎即将发展成为仅次于糖尿病的第二大代谢性疾病，全球痛风性关节炎发病率接近0.1%〔1，3，4〕。急性痛风性关节炎是痛风性关节炎常见的首发类型，临床表现为关节红、肿、热、痛及功能受限，患者血UA水平升高，同时发病急且病情反复，需要及时控制〔5，6〕。临床上治疗急性痛风性关节炎的目标为改善临床症状及抑制炎症反应，依托考昔作为一种环氧化酶(COX)-2抑制剂，临床常用于治疗急性痛风性关节炎，长期应用损伤患者的肝肾功能及消化系统〔1，7〕，近年来，根据中医理论，加味桂枝附子汤治疗急性痛风性关节炎取得一定疗效，并且独具特色〔8〕。但是两种药物联合应用的研究较少，本研究以收治的127例急性痛风性关节炎患者为研究对象，对比单用依托考昔和联合加味桂枝附子汤治疗效果，探讨加味桂枝附子汤治疗急性痛风性关节炎的作用机制。

1 资料与方法

1.1临床资料 选择2016年2月至2018年3月贵州省骨科医院收治的急性痛风性关节炎患者127例，纳入标准：符合1977年美国风湿病协会拟定的急性痛风性关节炎的西医诊断标准〔9〕；符合国家中医药管理局制定的《中医病证诊断疗效标准》中医诊断标准〔10〕；发病至就医时间不超过72 h；受累关节数目不低于1个；研究方案经医院医学伦理委员会的审核通过，且经患者及其家属知情同意。排除标准：合并高血压、心肌梗死及心绞痛患者；近期进行心脏手术和冠脉造影的患者；合并其他类型的骨科疾病；对研究中使用的药物有禁忌。按照乱数表法，患者分为对照组(n=63)和研究组(n=64)，对照组男42例，女21例；年龄36～75岁，平均(53.18±2.87)岁；急性发作病程1～10 h，平均(5.26±1.08)h；诱因：饮酒12例，高嘌呤食物25例，过度劳累18例，其他8例；发作部位：掌指关节12例，膝关节13例，跖趾关节18例，跖拇关节20例；关节功能：Ⅰ级18例，Ⅱ级32例，Ⅲ级13例。研究组男44例，女20例；年龄34～76岁，平均(53.26±2.19)岁；急性发作病程1～11 h，平均(5.18±1.13)h；诱因：饮酒14例，高嘌呤食物23例，过度劳累17例，其他10例；发作部位：掌指关节13例，膝关节15例，跖趾关节19例，跖拇关节17例；关节功能：Ⅰ级19例，Ⅱ级34例，Ⅲ级11例。两组基线资料差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2治疗方法 对照组口服给予依托考昔片(商品名：安泰信，生产厂家：杭州默沙东制药有限公司，批准文号：国药准字J20130158，生产批号：201601281，规格：120 mg/片)治疗，每次120 mg，每日1次，连续用药时间不得超过8 d，当患者症状有效缓解后，用药剂量将为每次60 mg，每日1次。研究组则在对照组基础上加用加味桂枝附子汤：桂枝20 g，制附子15 g，土茯苓20 g，千斤拔15 g，苏木15 g，海桐皮10 g，延胡索10 g，细辛10 g，炙麻黄15 g，蚕砂9 g，萆薢15 g，甘草10 g。每天1剂，加400 ml水煎至200 ml，饭后温服。两组疗程均为2 w。

1.3观察指标 参照郑筱萸〔11〕主编的《中药新药临床研究指导原则》评估证候积分，包括疼痛、红肿及活动受限，积分越高，证候越严重；检测患者实验室生化指标，包括UA、红细胞沉降率(ESR)、肌酐(Cr)及丙氨酸氨基转移酶(ALT)；同时采用美国贝克曼公司生产的AU4800全自动生化分析仪检测炎症因子水平，包括白细胞介素(IL)-1β、IL-6、IL-8及肿瘤坏死因子(TNF)-α；另外观察两组治疗期间不良反应的发生情况。

1.4疗效标准〔12〕应用《临床疾病诊断依据治愈好转标准》评估患者的临床疗效，分为治愈、好转及无效三个等级，治愈：临床症状基本消失，血液中UA水平正常；好转：临床症状缓解，血液中UA水平下降；无效：临床症状无变化，血液中UA水平未下降。总有效率=(治愈例数+好转例数)/患者总数×100%。

1.5统计学处理 采用SPSS22.0软件进行t、χ2检验。

2 结 果

2.1两组临床疗效比较 研究组总有效率明显高于对照组(P<0.05)，见表1。

表1 两组临床疗效比较(n)

与对照组相比：1)P<0.05

2.2两组治疗前后证候积分比较 与治疗前相比，两组治疗后证候积分均明显下降(P<0.05)，同时研究组治疗后证候积分均显著低于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 两组治疗前后证候积分比较分)

与治疗前相比：1)P<0.05；与对照组比较：2)P<0.05，下表同

2.3两组治疗前后实验室生化指标比较 两组治疗后UA、ESR及Cr水平均明显低于治疗前(P<0.05)，而研究组治疗后UA、ESR及Cr水平均显著低于对照组(P<0.05)，而两组治疗前后ALT水平差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 两组治疗前后实验室生化指标比较

2.4两组前后血清炎症因子水平比较 两组患者治疗后血清炎症因子水平均明显低于治疗前(P<0.05)，同时研究组治疗后血清炎症因子水平均显著低于对照组(P<0.05)，见表4。

表4 两组治疗前后血清炎症因子水平比较

2.5不良反应发生情况 对照组出现2例腹痛、1例恶心呕吐、2例胸闷，不良反应发生率为7.94%(5/63)。研究组出现1例腹痛，1例恶心呕吐，1例胸闷，不良反应发生率为4.69%(3/64)。两组不良反应症状较轻，未停止用药，病情缓解。两组不良反应发生率差异无统计学意义(χ2=0.568，P>0.05)。

3 讨 论

急性痛风性关节炎患者年龄趋于年轻化，导致急性痛风性关节发生的原因众多，包括饮酒、海鲜、高脂肪及高蛋白食物、感染、精神紧张等，但是具体的发病机制及治疗方案尚未明确〔1〕。急性痛风性关节炎患者体内UA盐结晶累积在关节及其周边组织中，诱发关节内炎症反应，同时UA盐结晶被中性粒细胞和单核细胞吞噬后，合成促炎因子，扩张血管，增加血管的通通性，从而上调炎症因子的表达水平，刺激关节滑膜，因此多数急性痛风性关节炎患者短时间内出现疼痛感及炎症反应〔7，13〕。美国风湿病协会在2012年发布“痛风治疗指南”，建议临床采用药物治疗急性痛风性关节，并且最好在发病24 h内进行针对性治疗，越早治疗，临床效果越明显，同时根据病情的发展，选择不同的药物进行治疗，但是具体使用哪种药物，并未做出推荐〔2，14〕。

“痛风”的概念是由朱丹溪创立，中医将其归为“痹症”、“走游风”等范畴，《素问·痹论》对痹症的病因病机总结为“风、寒、湿三气杂至，合而为痹”，古代医者认为发病原因为正气不足，外感风寒，导致经络痹阻，气血不畅，现代医学中表达的痛风与典籍中的痛风有所别，现代医者认为急性痛风性关节炎的发生是由于机体先天禀赋不足，肾亏脾虚，同时食用过量的辛辣油腻食物，脾胃失运，情志不调等因素造成。组方中桂枝和附子共为君药，桂枝温通经脉，调和营卫，温阳，现代药理学研究发现，桂枝能够镇痛解痉，通过降低低密度脂蛋白和胆固醇水平而调节血脂〔8，15，16〕；附子温阳散寒止痛，温补脾肾，附子中的多糖成分提高肝脏表面低密度脂蛋白受体的表达水平，促进胆汁酸的排泄而发挥降脂的作用，另外动物实验发现，附子能够缓解神经病理性疼痛大鼠的痛感〔8，17，18〕；两者搭配使用，温散表湿，祛风散寒止痹痛〔8〕。麻黄、细辛共为臣药，促进主药的温阳散寒作用〔8〕。土茯苓、川萆薢、蚕砂增加药对的祛湿泄浊的功效，促进湿浊从小便排出〔8，15〕，现代研究发现〔19〕，土茯苓中的黄酮类成分抑制黄嘌呤氧化酶的活性，促进UA伴随尿液排出。海桐皮和千斤拔可以通筋络和祛风湿〔8〕；玄胡、苏木可以活血化瘀，镇痛〔8〕；甘草调和诸药，缓和药性〔15〕。诸药合用，祛湿温阳，行气止痛。本研究结果说明加味桂枝附子汤联合依托考昔在改善急性痛风性关节炎患者的临床疗效及临床症状方面具有优势。IL-1β是痛风患者炎症反应中重要的促炎因子，由单核/巨噬细胞生成，UA结晶通过多种途径刺激IL-1β分泌，诱发大量的中性粒细胞聚集，诱导急性痛风性关节的发生〔20〕，同时IL-1β激活粒细胞和巨噬细胞，刺激单核/巨噬细胞合成的IL-6和TNF-α，加重炎症反应，另外IL-1β能够降解软骨细胞外基质，损伤关节功能〔5〕。IL-6是炎症反应的关键因子，由单核/巨噬细胞和T淋巴细胞分泌的多功能炎性因子，具有增强免疫和促进造血的作用，促进滑膜炎性细胞浸润，可以反映病情发展程度〔5〕。IL-8通过在激活中性粒细胞和嗜碱性粒细胞从而调节炎症反应〔1〕。TNF-α作为炎症反应的诱导因子，激活其他炎症因子、中性粒细胞及淋巴细胞，释放前列腺素和溶酶体，加重炎症反应，另外，尿酸钠结晶诱导单核/巨噬细胞合成大量的TNF-α，诱发炎症反应〔1〕。本研究结果表明急性痛风性关节炎患者应用加味桂枝附子汤联合依托考昔治疗有助于下调炎症因子水平。在西药治疗基础上增加中药治疗，并不会增加药物的毒性，可以作为临床治疗方案，具体的作用机制尚未明确，需要进一步研究。但是本研究存在一些不足，例如样本量较小及研究中的设计的炎症因子种类较少，研究结果可能缺乏说服力，这也是今后的研究重点。

综上，加味桂枝附子汤联合依托考昔是治疗急性痛风性关节炎的有效治疗方案，改善患者的证候积分和临床症状，抑制炎症反应，安全性良好，临床应用前景广阔。