HARRT后艾滋病患者免疫功能重建疗效评价的思考*

司扬扬 ，徐立然，孟鹏飞，马秀霞，桑 锋，李亮平，张逍显 ，郭娅娅

(1.河南中医药大学，河南 郑州 450046； 2.河南中医药大学第一附属医院，河南 郑州 450000)

艾滋病是由艾滋病毒 (human immunodeficiency virus, HIV) 引发的严重威胁人类健康的重大传染性疾病, 其主要攻击人体的免疫系统, 使人体免疫功能丧失, 从而导致人体易受到病原源的感染, 最终导致患者死亡。高效抗逆转录病毒治疗(highly active antiretroviral therapy，HAART)和中医药的运用可使患者受损的免疫功能逐渐恢复、生存质量明显提高，但如何准确评估患者当前的免疫状态尚未有统一的标准。随着研究的不断深入和新技术的运用，各种新的检测方法及评估手段不断涌现，能帮助临床准确了解患者的免疫功能，指导患者的治疗。笔者从对患者免疫状态的分类及不同检测方法的优劣等方面对HAART后患者的治疗效果进行评价，介绍如下。

1 艾滋病患者免疫功能概述

目前，HAART疗法是唯一能治疗HIV/AIDS的方法，不仅能抑制病毒在体内复制感染，更重要的是能够促进HIV/AIDS患者免疫功能的恢复。由于个体差异，HIV/AIDS患者经HAATR治疗后会表现出不同的免疫状况，但国内外对此尚未有统一的定义。艾滋病毒主要以CD4+T细胞为靶细胞，造成CD4+T细胞进行性较少，因此，CD4细胞绝对计数常被作为衡量HIV/AIDS患者免疫状态的主要指标。有报道[1]将HAART后CD4细胞计数<200个/mm3、200～500个/mm3和>500个/mm3分别称为免疫重建不良、免疫重建不完全、免疫重建完全。杜云玲等[2]将HAART 24个月以上、CD4细胞<250个/mm3、血浆病毒载量在检测下限以下(<40拷贝/mL)定义为免疫重建不全。黎卫昌[3]将HAART治疗≥36个月、CD4细胞绝对计数 >80个/mm3～<250个/mm3、病毒载量下降至20 copies/mL以下定义为免疫功能重建不全。陈劲峰[4]提出HAART治疗1年后CD4细胞计数 <350个/mm3为免疫无应答，CD4细胞计数≥350个/mm3为免疫应答。姜拥军将HAART治疗2年后CD4细胞增加数量>300且病毒载量<50 copies/mL称为免疫应答，增加数量<100且病毒载量<50 copies/mL称为免疫无应答[5]。杨玉琪等[6]将HAART 24个月以上、CD4细胞<200个/mm3、血浆病毒载量在检测下限以下称为免疫重建不全。综上所述，对于HAART治疗后患者免疫功能不同阶段的划分，虽然各家有不同的见解，但都在不同程度上反映出患者目前的免疫状态对于指导患者的治疗及预后有重要的临床意义。

2 艾滋病患者免疫功能的评价

艾滋病的基本病机是HIV病毒侵入人体后，导致机体的免疫功能特别是细胞免疫功能受到严重破坏, 最终引发各种机会性感染和肿瘤而导致死亡。西医学认为免疫系统具有免疫防御、免疫监视和免疫自稳三大功能，而艾滋病毒侵袭人体后，不仅破环患者的免疫防御，还造成免疫逃逸，导致异常的免疫激活。因此，除了抑制病毒在体内复制，提高患者的免疫功能也是延长患者生存时间的重要治疗措施，而准确评估患者的免疫状态成为其中的关键。针对上述情况，不同学者从各个方面提出了不同的方法。

2.1 免疫学的疗效评价

根据细胞表面抗原的差异将T淋巴分为CD3+T、CD4+T、CD8+T细胞，经过HARRT治疗后，CD3+T、CD4+T细胞计数逐渐增加，CD8+细胞计数逐渐减少。虽然CD4+细胞绝对计数能够在一定程度上反映患者的免疫状态，但近年来的研究发现单纯的计数难以准确反映艾滋病患者的免疫状态，尤其是不能反映免疫细胞的杀伤功能。有研究[7]发现虽然抗病毒治疗后CD4+T细胞计数逐渐上升、CD8+T细胞计数逐渐下降，但其数量都很难恢复至正常值，因此CD4/CD8的比值很难恢复正常，但其恢复的过程也提示着患者免疫功能的逐渐恢复。荆凡辉等[8]提出可以将CD4/CD8比值作为评估HIV感染者免疫功能重建的新指标,其认为虽然抗病毒治疗后CD4+细胞可逐渐恢复到接近正常的水平，但机体仍存在异常的免疫激活，仅用CD4+T细胞绝对计数难以准确反映接受抗病毒治疗后患者的真实免疫状况。另有研究[9]发现越早开始抗病毒治疗越有利于HIV感染者CD4/CD8比值的恢复。

通过现代分子生物学的方法，将CD4+T淋巴细胞依据表面表达分子的不同分为CD4+CD45RA+和CD4+CD45RO+细胞，它们分别具有杀伤受感染细胞和辅助诱导作用，不同细胞亚群数量亦能反映患者的免疫功能。CD4+CD45RA+细胞是未接触抗原的细胞。HIV/AIDS患者产生CD4+CD45RA+细胞的能力减弱，而且产生的CD4+CD45RA+细胞具有生存周期短、凋亡迅速的特点；而抗病毒治疗后HIV/AIDS患者的CD4+T细胞升高主要是由于淋巴组织中的免疫细胞逐渐释放到外周组织，但反映患者免疫功能的恢复则是CD4+CD45RA+细胞的恢复[10]。苏俊威[11]将HARRT治疗后患者按CD4+T细胞数量分为3组，发现CD4+CD45RA+和CD4+CD45RO+细胞计数与患者CD4+T细胞数量呈正相关，且各组间对比，差异均有统计学意义；其还发现CD127+在不同细胞亚群间存在明显差异，CD127+在CD4+T细胞亚群中的表达明显低于健康人，但随着CD4+细胞的恢复表达亦逐渐增多，在CD8+细胞亚群虽未观察到相反的趋势，但却高于正常人，CD127+作为T淋巴细胞的特异性表面标记物在免疫功能重建作用仍有待进一步探索。岑科[12]发现虽然HARRT联合中药治疗后治疗组与对照组CD4+CD45RA+均升高，但组间对比差异无统计学意义。因此，其对免疫功能的评价仍有待进一步的验证。

胸腺是人体重要的免疫器官，是T淋巴细胞分化、发育、成熟的场所，还能产生多种细胞因子, 并且参与免疫功能的调节，因此，机体的免疫功能与胸腺息息相关[13]。在动物实验中通常采用称取不同组间胸腺的重量来衡量胸腺功能的改变，而人体的胸腺功能测定只能采取间接测量的方法[14-16]。T细胞受体脱氧核糖核酸重排删除环(TREC)是胸腺内未成熟的T细胞抗原识别受体基因重排时被删除掉的环状DNA片段。Douek等[17]于1998年首次报道TREC可以反映胸腺近期的输出功能，随后其迅速运用到患者治疗后疗效的评价、胸腺功能及免疫功能重建的检测中。国外还有报道TREC与疾病进展的关系[18-20]；由于国内HIV病毒分型与国外有所差异，国内相关的报道较少。张海红等[21]参阅国外相关研究，结合我国的实际情况做了类似的研究，同免疫重建成功的患者对比，发现免疫重建失败患者TREC的水平明显降低，而未进行抗病毒治疗患者的TREC数量随着CD4+细胞数量的降低而降低；其还发现TREC 在CD4+CD45RA+细胞中的水平远大于CD4+CD45RA+细胞中的水平，表明TREC可以在一定程度上反映胸腺的功能。

除了特异性免疫，固有的细胞免疫亦是人体免疫系统的重要组成部分，其中NK细胞就是天然免疫系统的重要组成细胞[22]。在HIV病毒感染的早期，NK细胞被诱导活化，大量增殖，不仅能直接杀伤被感染的细胞，还能通过分泌细胞因子等增强机体的特异性免疫机能，抑制病毒的复制。随着疾病的进展，NK细胞的数量逐渐减少，免疫功能的下降导致病毒的复制能力增强。孔万仲等[23]探讨HIV感染患者NK细胞与疾病进展及HARRT后免疫应答相关性，发现NK细胞数量与患者CD4+细胞数量呈正相关，且与疾病进展密切相关，即NK细胞随着患者CD4+细胞数量的减少而减少；此外，NK细胞量在预判免疫应答有效的敏感度、特异度方面较高，提示NK细胞数量与HARRT后免疫应答相关并在预判免疫应答中有一定意义。国外的相关研究[24-26]也有类似的发现，认为感染HIV后不但NK细胞数量减少，而且NK细胞的杀伤功能降低，同时激活了细胞表面的特定抗原，使其与正常人区别开来。

2.2 临床症状疗效评价

随着医学模式的变化，人们不仅关注疾病的治疗效果，更加注重生存质量、心理状态等，并因此制定了一系列的量表。现在常用的WHOQOL-HIV量表包含了生理、心理、独立程度、社会关系、环境及精神世界等6个领域，28个方面共计120个问题,能够较为全面地了解患者的整体情况[27]。金艳涛等[28]运用此表分析中医药综合治疗对河南省农村地区HIV/AIDS患者生存质量的影响，发现此表具有较高的信度。孟亚军等[29]结合中国传统文化，考虑患者依从性问题，制定了QOL-CHIV量表。闵梦雅[30]调查119例艾滋病患者，发现其生命质量明显低于正常人群。HIV/AIDS患者所面临的精神心理压力较常人更大，部分患者的精神及心理均出现不同程度的问题，而WHOQOL-HIV量表包含信息较多，故患者不能好好配合。张明利等[31]在大量调研基础上广泛采纳不同领域专家的建议，结合中国传统文化的特点，创立包含身体状态、心理状态、社会状态和一般性感觉等4个维度共计46个条目的HIV/AIDS生存质量量表 (HIV/AIDS QOL-46)，能够更加简单方便地了解患者的目前状态。

3 免疫功能重建研究中存在的问题

艾滋病作为新发现的疾病，在其研究过程中有很多不完善的地方，也暴露出了许多问题，如：对于患者所处的免疫状态目前尚未有统一的标准，这给学术研究造成不便；不同的检测方法可能有较大的差异，给临床医师判断患者的免疫状态及治疗方案的调整造成困难。此外，我国艾滋病患者大多数分布在农村及经济较为落后的地区，检测手段落后，不能早期而敏感地发现疾病的变化，且某些特殊检测指标检测费用高昂，患者无力负担。最重要的是在调查过程中发现有些地区对患者的依从性教育不足，患者未能自觉的进行规律治疗，从而造成了免疫功能恢复不良，甚至疾病进展。

4 小 结

近年来，虽然对患者免疫功能重建的研究越来越多，但仍然是科研中的热点及难点，其发生过程及机制不甚清楚。了解患者的免疫状态对治疗至关重要。随着新的治疗药物及中医中药的干预，免疫功能重建不良发生率逐渐减少。今后应加强患者的依从性教育，从根源上减少其发生。此外，新的检测方法和其他评价方法的出现可以更加全面掌握患者的免疫功能，为患者的治疗提供有价值的临床指导，从而延缓疾病进程，提高患者生存质量，延长生存时间。