苯巴比妥所致不良反应及管理

李丽雯，黄俊何

（桂林医学院第二附属医院，桂林 541199）

苯巴比妥（phenobarbital，PB）为长效巴比妥类药物，具有镇静催眠，缩短入睡时间，延长睡眠时间作用，可用作麻醉前用药；具有抗惊厥作用，可用于治疗由高热、脑炎等引起的惊厥；抗癫痫作用，对于癫痫大发作、局限性发作以及癫痫持续状态有效。苯巴比妥因廉价和作用明确而成为典型的传统镇静催眠抗惊厥药物，使用对象包括孕妇、刚出生婴儿，老年患者，使用时间长短不一，广受应用的同时也出现了不同程度的不良反应，对患者治疗效果以及预后产生不良影响。本次对苯巴比妥使用后的不良反应进行综述，以作为今后临床应用的 一个警示。

1 临床上不良反应和分析

1.1 皮肤不良反应

有研究认为苯巴比妥引起的严重皮肤不良反应与CYP2C19 * 2 的变异相关，CYP2C19 * 2 是一种细胞色素P450 异构体，在芳香族苯巴比妥的代谢速率中起作用，经研究CYP2C19 * 2 变异患者的苯巴比妥引起的严重不良反应风险比CYP2C19 原生型患者高4 倍[1]。

1.1.1 变态反应性皮疹

苯巴比妥相关变态反应性皮疹一般出现在服药后1～3 周，典型表现包括持续2～3 天发热、咳嗽，全身不适，以及畏食等特征性前驱症状，继而出现皮肤多形红斑，进而形成大疱，黏膜亦有不同程度受累，大多数患者经立即停药和相关支持治疗后症状改善[2]。苯巴比妥导致皮疹发生的可能机制与 CYP2C19* 2 变种有关[1]。有的皮疹停药后较长时间才消退，对患儿原有疾病治疗带来了影响[3]。

1.1.2 药疹伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状（DRESS）

DRESS 综合征（含嗜酸性粒细胞增多症和全身症状）是一种潜在的危及生命的综合征，它反映出对药物的严重过敏反应，表现为全身皮疹、发热、嗜酸性粒细胞增多、不典型淋巴细胞增多和内脏受累[4]，其机制包括淋巴细胞活化和嗜酸性粒细胞免疫激活、药物代谢酶缺乏导致毒性代谢产物的积累、某些人类白细胞抗原等位基因的遗传易感性、或疱疹病毒与人疱疹病毒（HHV）6、巨细胞病毒、Epstein-Barr 病毒和HHV7.1 联合作用的结果[5]。TonekaboniSeyed Hasan 等报道[6]一名21 个月大的男婴，由于持续使用苯巴比妥后，出现DRESS综合征表现为药疹、发热、肝脾大、氨基转移酶升高、脑病和逐渐失去意识，脑MRI 上广泛的高白质病变。Witcher Robert H 报道[5]一名药物难治性癫痫5 岁男孩服用苯巴比妥5 天后，患者出现DRESS 综合征，后改苯巴比妥脱敏给药，癫痫发作得到控制，上述症状无复发。与其他药物反应不同的是，嗜酸性粒细胞增多症和全身症状的药物反应延迟发作、全身受累和病程延长，该综合征通常在开始给药后2～6 周出现[7]。有报 道[8]一名27 岁的中国妇女给予苯巴比妥治疗开始3 周后出现类白血病样超敏综合征，表现为发热，皮疹，面部肿胀，淋巴结肿大，肌痛，肝炎，嗜酸性粒细胞增多，非典型淋巴细胞和白细胞增多，最高的白细胞计数高达127.2×109/L，停用苯巴比妥给予甲泼尼龙联合静脉注射免疫球蛋白休克治疗后，上述症状均得到 改善。

1.1.3 剥脱性皮炎

药源性剥脱性皮炎为严重型药疹，是一种严重的全身性炎症性皮肤病，起病急，进展迅速，治疗周期长，治疗不当易致严重并发症，如感染（肺炎 、败血症）、心力衰竭、肾衰竭、中毒性肝病等。叶林梅等做了统计，在10 年内，引起剥脱性皮炎所涉及的药品有19 类 133 种，其中苯巴比妥钠和别嘌醇、卡马西平是引起剥脱性皮炎最多的 3 个药品，目前的研究认为，药源性剥脱性皮炎的主要发病机制为药物进入机体后，机体对药物的迟发性超敏反应、抗原抗体反应、类过敏反应，及时停用可疑药物，必要时停用所有正在使用的药物；及时使用皮质激素，建议大剂量冲击治疗尽快控制病情发展，缩短疗程；葡萄糖酸钙、抗组胺药等对症状的改善和治疗有帮助；剥脱性皮炎继发败血症是影响治疗预后的重要因素，使用广谱抗菌药物是预防和治疗败血症的有效手段[9]。苯巴比妥钠过敏致剥脱性皮炎患者，经过积极对症治疗与精心护理预防感染，患者一般可 康复[10]。

1.1.4 史蒂文斯-约翰逊综合征

史蒂文斯-约翰逊综合征又称Stevens-Jonnson 综合征，为一种严重的药疹、红斑性大疱广泛散布，口腔、眼部及咽部等处黏膜糜烂，唇红缘溃烂结痂。同时患者有高热、头痛、关节痛等全身症状。Inada Ayaka 等研究分析对于儿童，苯巴比妥和其他抗癫痫药物是引起史蒂文斯-约翰逊综合征风险大的药物，可能与起始剂量以及滴注或推注的速率有关[11-12]。苯巴比妥和其他抗癫痫药一样是相互作用高风险的药物。苯巴比妥引起史蒂文斯-约翰逊综合征与其他药物联用有相关性，包括影响药物的吸收、分布、代谢、排泄和药理作用，如苯巴比妥和头孢氨苄[13]。

1.2 血液系统不良反应

苯巴比妥钠致血液系统不良反应可表现为白细胞减少、巨幼红细胞性贫血、低色素性贫血以及类白血病反应，白细胞减少临床表现为外周血白细胞持续下降或总数＜4×109/L，而中性粒细胞百分数正常或稍减少，其机制尚不完全清楚[14-15]。苯巴比妥引起的巨幼红细胞贫血的发病机制一般认为与叶酸缺乏有关，巨幼红细胞性贫血的特点是呈大红细胞性贫血，骨髓内出现巨幼红细胞系列，该巨幼红细胞易在骨髓内破坏，出现无效性红细胞生成。其中巨幼红细胞性贫血及类白血病反应非常罕见[16]。苯巴比妥多次用药后可能致低色素性贫血，与铁的效用受损引起有关[17]。

1.3 超敏性血管炎及肝损害

药物性超敏性血管炎是一种继发于药物摄入的小血管炎，通常在使用特定药物开始治疗后7～10 天出现，其病理组织学表现为白细胞破壁性血管炎，可能与它们的代谢物相关[18]。有报道苯巴比妥诱发肝结节性血管病而肝功能异常[19]。苯巴比妥是芳香族类抗癫痫药物，肝毒性是这类药物的一个特殊副作用，与他们的代谢产物有关，其机制有免疫介导的作用，也有认为是直接毒性的原因[20]。苯巴比妥与肝癌的发生有相关性，在实验室苯巴比妥常作为一种非遗传毒性肝癌原，它能促进啮齿动物肝细胞癌的发生[21]。苯巴比妥属于肝药酶诱导剂，能提高肝药酶活性，鉴于其药动学体征和可能的肝损害，药品说明书注明了肝功能不全，或肝硬化者慎用或禁用。

1.4 中枢神经细胞毒性

苯巴比妥是第一代抗癫痫药物主要作用于γ-氨基丁酸（GABA）受体以增强抑制神经传递。由于其相对较低的成本，方便的剂量和广谱的活性，经常有长期使用。有研究长期使用苯巴比妥会导致认知能力下降。其机制被认为是苯巴比妥一个长期对神经元兴奋性的抑制或抑制性神经传递的增强[22]。对于短期使用，同样有损伤未成熟脑内的神经元风险，联合使用其他抗癫痫药物 潜在神经毒性风险更高[20]。目前临床上婴儿，尤其是新生儿经常有短期用苯巴比妥，对此风险应加以 考虑。

1.5 引起骨骼疾病

苯巴比妥引起的骨骼疾病的机制是特异质的，包括维生素D 缺乏，血钙过低和骨质流失的直接加速和/或骨形成的减少，而致骨质疏松、骨软化、骨折，建议所有患者预防性服用钙和维生素D[23]。

1.6 引起精神异常、致畸

长期使用苯巴比妥后，体内叶酸和高半胱氨酸代谢受影响，导致高同型半胱氨酸血症，低甲硫氨酸血症和多种维生素缺乏症，包括叶酸、维生素B2和吡多醛，从而引起幻觉、人格障碍的精神异常，对于胎儿会有致畸，妊娠头3 个月致畸风险更大，适量地补充维生素，可降低上述风险的发生[24-25]。

1.7 过量中毒

苯巴比妥的有效血药浓度为15～40 mg/L，过量导致血药浓度异常升高，患者会出现精神行为异常，初期兴奋、狂躁、惊厥，随后转为抑制、嗜睡、神志模糊、口齿不清、蒙眬深睡以致深度昏迷。晚期四肢瘫软、反射消失、大小便失禁、瞳孔缩小、呼吸浅而轻以致呼吸衰竭。有患者大剂量服用苯巴比妥后出现呼吸脉搏消失，意识丧失，大动脉搏动消失，双侧瞳孔散大固定，对光反射消失，口唇发绀，口腔大量白色泡沫样分泌物溢出[26]。苯巴比妥一般过量可引起镇静、呼吸抑制和低血压。在怀疑过量的情况下，应监测血药浓度，治疗上应及时对症处理、持续心电监护，必要时气管内插管，在大多数情况下，清除药物血液透析是 首选[27]。

1.8 过敏性休克

查阅资料有过多例使用苯巴比妥引起过敏性休克的报道，主要表现为气喘、胸闷不适、发绀、大汗淋漓、四肢厥冷、神志不清。其中一例是42 岁男性3周用药后出现休克症状，当时测生命体征：血压75/ 45 mmHg，脉搏126 次/min，呼吸30 次/min，立即给予皮下注射肾上腺素 1 mg，静脉注射地塞米松 10 mg 等抗休克综合治疗后，生命体征恢复正常[28]。

2 总结与建议

苯巴比妥的不良反应时有报道，引起不良反应涉及的因素包括个体差异、用药时间、用药剂量、药物相互作用等。表现为过敏性反应、皮肤毒性反应、神经系统反应、肝损伤与血液系统反应等，多数可预防和预后良好。长期以来，苯巴比妥的不良反应一直受到关注和探讨。临床应重视苯巴比妥所致药物不良反应，做好用药监护，确保临床合理应用。