穿山龙总皂苷的药理作用及机制研究进展

李媛媛，周鸿铭

(皖南医学院医学寄生虫学教研室，安徽 芜湖 241002)

穿山龙为薯蓣科植物穿龙薯蓣DioscoreanipponicaMakino的干燥根茎，味甘、苦，性温，归肝、肾，肺经。传统中医认为，其具有祛风除湿，舒筋通络，活血止痛，止咳平喘的作用[1]。现代研究表明，穿山龙总皂苷为其主要活性成分，具有抗炎镇痛、抗肿瘤、调节免疫、降血脂、抗病毒、降血糖等多种作用[2-3]。近几年，国内外学者对于穿山龙总皂苷的研究成果越来越多，本文对穿山龙总皂苷的药理活性及作用机理的研究进展进行综述，为进一步开发该天然产物提供有用的数据。

1 穿山龙总皂苷抗肿瘤作用

近些年，肿瘤的发生率逐年升高，治疗肿瘤的主要方法有手术治疗、化学药物治疗和放射疗法等。虽然一些化学药物对治疗癌症是有效的，但也发现了大量严重的副作用。中草药资源是我国独特而宝贵的医药资源，越来越多有效的活性成分从中草药中被提取，并且被广泛用于肿瘤的治疗，国内外医药学者期望从中筛选出效率高、副作用低的抗癌药物来代替化学药物。目前许多学者的研究发现，穿山龙总皂苷通过多种途径对于不同种的肿瘤起到调控作用。

1.1 抗肝癌

HSIEH[4]的研究首次证明薯蓣皂苷通过激活ERK 1/2信号通路抑制Huh 7肝癌细胞生长并诱导其凋亡，在早期可以触发细胞自噬。ZHANG[5]发现薯蓣皂苷可以抑制Bel-7402肝癌细胞株的增殖，通过上调TP 53、Bax和Caspase3的表达以及下调Bcl-2的表达，诱导细胞形态学改变、同时造成DNA损伤而起到抑制肝癌细胞的增殖的作用。最新的研究表明[6]薯蓣皂苷能明显抑制SMMC 7721和HepG 2细胞的增殖和迁移，诱导细胞凋亡、自噬和造成DNA损伤，TigarsiRNA的转染实验进一步证实了薯蓣皂苷通过调节Tigar介导的p53信号通路对肝细胞癌有较好的抑制作用。

1.2 抗胃癌

HU等人的研究表明薯蓣皂苷通过激活死亡受体通路和线粒体通路两条途径来诱导了人胃癌SGC-7901细胞的凋亡[7]。新的研究发现薯蓣皂苷可以有效抑制MGC-803和MKN-45癌细胞增殖并且诱导形态学改变，同时引起DNA损伤和线粒体的改变，诱导ROS生成，Ca2+释放，在S期阻断细胞周期，诱导细胞凋亡[8]。

1.3 抗肺癌

WEI[9]等人的研究表明，薯蓣皂苷可以抑制人A549、NCL-H446和NCL-H460肺癌细胞的增殖，在S期引起线粒体结构改变阻断细胞周期，使细胞色素c从线粒体释放到细胞质；显著下调Bcl-2和Bcl-x1的表达，上调Bax、Bak和Bid表达。LIM[10]等人研究发现薯蓣皂苷能显著增加上皮型钙黏附蛋白(E-cadherin)的表达和抑制了神经型钙黏附蛋白(N-cadherin)和转录因子snail的表达，通过抑制TGF-β1诱导的EMT的形成，薯蓣皂苷在体外抑制A549肺癌细胞的迁移和侵袭。WANG[11]等人的研究表明，薯蓣皂苷可以作为MEK/ERK和PI3K/AKT信号通路的双重抑制剂，通过下调SHP2在肺癌中的表达来克服酪氨酸酶抑制剂(TKI)的耐受性，对患者的预后起到很好的作用。

1.4 其他抗癌作用

WANG[12]等研究了薯蓣皂苷对人急性髓系细胞白血病HL-60细胞的作用机制，发现通过Caspase依赖的线粒体死亡途径激活p38MAPK和JNK，从而诱导HL-60细胞凋亡。KIM[13]研究首次发现薯蓣皂苷可抑制乳腺癌MB-231、MDA-MB-453和T47D细胞增殖，通过AIF介导Caspase非依赖性通路以及下调乳腺癌细胞中 Bcl-2，cIAP-1和 Mcl-1等抗凋亡蛋白的方式来诱导细胞凋亡。SONG[14]等发现薯蓣皂苷通过调节ROS介导的PI3K/Akt信号来诱导胆囊癌细胞凋亡，因此推断薯蓣皂苷可能是治疗GBC的一种新的有效的方式。

2 穿山龙总皂苷对肝脏的保护作用

肝脏是人体的重要器官，肝脏损伤将会影响机体的正常物质合成和能量代谢，肝病目前已成为世界上主要的公共卫生问题，较多的药物不良反应会导致急性肝损伤，由病毒感染、酗酒和肥胖引起的慢性肝病可导致肝性脑病、纤维化和肝癌等肝病。近些年的研究表明穿山龙总皂苷对肝脏有一定的治疗和保护作用。

2.1 对急性肝损伤的保护作用

YU[15]等首次报道了穿山龙总皂苷对四氯化碳(CCl4)诱导的小鼠肝损伤有保护作用，对于炎症细胞浸润的吸收有一定效果，可明显降低ALT、AST、ALP、MDA的水平，同时还可以提高GSH、GSH-Px和SOD的活性；通过提高机体的抗氧化能力，抑制肝脏脂质过氧化反应，从而减轻CCl4对肝脏造成的损伤。近期的研究表明，薯蓣皂苷通过调节多条信号通路对急性肝损伤有保护作用。YAO[16]的实验发现薯蓣皂苷可以通过调节TLR 4/MyD 88信号通路减轻脂多糖(LPS)诱导的炎性肝损伤，另有研究显示薯蓣皂苷对α-萘异硫氰酸酯(ANIT)诱导的肝内胆汁淤积症有较好的治疗作用，通过抑制PI3K/Akt通路，显著调节Ntcp、OAT 1、OCT 1、Bsep和Mrp 2蛋白水平，促进胆汁酸的分泌，对抗胆汁酸引起的氧化应激(OS)反应[17]。ZHANG[18]等的研究证明，薯蓣皂苷通过恢复肝脏转运蛋白表达改善胆汁淤积症，来防止肝功能受损。薯蓣皂苷可以通过抑制TLR 4炎症通路和激活sirtuin 1的抗氧化信号途径，对二甲基亚硝胺(DMN)诱导的急性肝损伤具有一定的保护作用[19]。ZHENG[20]等发现薯蓣皂苷对硫代乙酰胺(TAA)所诱导的大鼠和小鼠的急性肝损伤具有保护作用，可能是通过FXR/AMPK信号通路抑制氧化应激和炎症反应。

2.2 抗肝纤维化

LIU[21]等的研究表明薯蓣皂苷能抑制TLR4/MyD88/NF-κB信号通路，抑制肝星状细胞(HSCs)的活化，减少细胞外基质(ECM)的积累，有效的改善肝纤维化。ZHANG[22]等通过体内体外实验发现薯蓣皂苷能有效抑制HSC-T6、LX-2和原代大鼠肝星状细胞(HSCs)的活力，并且诱导HSCs细胞凋亡，对CCl4诱导的大鼠肝纤维化有预防和治疗的作用。另有研究表明[23]薯蓣皂苷通过Sirt 1/Nrf 2介导的p38MAPK通路抑制氧化应激反应，减少胶原蛋白和细胞外基质(ECM)的蓄积，有效抑制肝损伤，显著减轻肝纤维化。

3 穿山龙总皂苷对免疫系统的调节作用

国内外学者通过体外细胞实验、动物实验以及临床研究，发现穿山龙总皂苷具有良好的免疫调节作用，对很多自身免疫性疾病的控制起到很好的治疗效果，具有广阔的临床应用前景。

曹拥军[24]等的研究表明穿山龙水溶性皂苷可以降低实验性桥本甲状腺炎大鼠的自身甲状腺抗体，同时降低IL-2，升高IL-4，可能是通过调节免疫的途径，抑制Th1细胞功能的过度亢进，促使Th1向Th2飘移。另外曹拥军[25]等还观察了穿山龙治疗桥本患者的前后血清自身免疫抗体的比例变化关系，发现穿山龙治疗组的TGAb、TPOAb的水平呈下降趋势，同时提高患者外周血Treg细胞、Th17细胞和IL-6的表达量，改善Th71/Treg失衡状态。边德志等[26]用薯蓣皂苷元来治疗弥漫性毒性甲状腺肿(Graves病)大鼠，结果显示薯蓣皂苷元治疗Graves病大鼠能显著降低FT3、FT4水平，可能通过调节甲状腺组织中IGF-1、NF-κB、PCNA蛋白、mRNA表达达到治疗效果。

王烨[27-28]等在体外研究了穿龙薯蓣皂苷元对小鼠T淋巴细胞的影响，以穿龙薯蓣皂苷元与经刀豆蛋白A( ConA) 刺激的T淋巴细胞共同培养，结果显示薯蓣皂苷元对T淋巴细胞的增殖和对IL-2、IFN-γmRNA表达有抑制作用，CD69和CD25的表达明显下调，表明其对T淋巴细胞的早期活化、中期活化均有抑制作用。张珊[29]等的研究表明穿龙薯蓣皂苷能够促进再障小鼠外周血象恢复，通过抑制过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)、CCATT增强子结合蛋白α(C/EBPα) 的表达，降低脂肪细胞分泌的 Adiponectin 和Leptin水平，达到缓解和抑制BMMSCs 脂肪化的作用，改善骨髓造血，对再生障碍性贫血具有积极的治疗作用。

4 穿山龙总皂苷的降糖作用

糖尿病是由于胰岛功能缺陷引起的糖脂代谢功能紊乱综合征，其临床表现为高血糖、多饮、多食、多尿、体重下降。近年来，糖尿病已经成为继癌症和心血管疾病威胁人类生命健康的第三大疾病[30]。目前DM尚不能根治，需积极预防和控制。近些年的研究表明，穿山龙总皂苷可以有效的降低血糖，且安全性良好。

GHOSH[31]等发现薯蓣皂苷在体外实验中对猪胰淀粉酶、鼠类葡萄糖苷酶和纯α-葡萄糖苷酶均表现出明显的抑制作用，首次提出了薯蓣皂苷抗糖尿病活性的详细生化基础。YU[32]等研究了薯蓣皂苷对2型糖尿病的治疗作用，结果表明薯蓣皂苷降低了空腹血糖，改善口服糖耐量，显著提高了胰岛素耐受水平，提升血清中胰岛素含量；并且增加了肝糖原的储备，降低脂质空泡生成，减轻肝脏损伤。进一步的研究表明，薯蓣皂苷可以下调 TNF-α，IL-6，COX- 2，PEPCK，G6Pase，GSK-3β，PPARγ，CPT1，ACO，FAS蛋白和基因的表达，降低MAPK磷酸化水平，上调 IRS-1，GLUT-4， p-Akt，p-AMPK1，PFK，PK，SREBP-1c，ACC，SCD1 等基因和蛋白表达，其对糖尿病的治疗作用可能是通过改善高脂血症和胰岛素抵抗，减少内质网应激和氧化应激、清除过量炎症因子来共同实现的。

5 穿山龙总皂苷的抗炎作用

穿山龙总皂苷通过抑制相关炎症因子的分泌，对痛风性关节炎、类风湿性关节炎、哮喘等炎症有一定抑制作用。

5.1 抗痛风性关节炎

周琦等[33-34]研究了穿山龙总皂苷抗痛风性关节炎的作用机制，结果表明穿山龙总皂苷通过抑制IL-1β的表达，影响其激活的P13K/蛋白激酶C(PKC)，基质细胞衍生因子-1(SDF-1)，CXCR4受体，PI3K，PKC，NF-κB 信号转导通路以达到治疗痛风性关节炎的目的。

5.2 抗类风湿性关节炎

段一娜[35]等研究了穿山龙水溶性总皂苷对体外培养类风湿关节炎患者成纤维样滑膜细胞核因子κB(NF-κB) p65及其抑制因子IκB-α蛋白水平和mRNA含量的影响，结果显示NF-κB活化受到显著抑制，IκB-α蛋白及基因表达显著提升，穿山龙总皂苷可以抑制类风湿关节炎患者成纤维样滑膜细胞的核转录因子的表达，达到治疗类风湿性关节炎的作用。WANG[36]等研究了薯蓣皂苷对人骨关节炎软骨细胞的抗炎作用，通过抑制IL-1β诱导的一氧化氮(NO)和前列腺素E2(PGE 2)的产生，同时抑制MMP-3、MMP-13、iNOS、COX-2的表达以及防止IκB-α的降解，对IL-1β诱导的骨关节炎有抗炎作用。最新的研究表明[37]，薯蓣皂苷可以通过抑制Th17细胞反应来减轻胶原诱导性关节炎，在胶原诱导的DBA/1小鼠模型实验中，薯蓣皂苷治疗组的RA症状较对照组明显减轻，体内实验还发现薯蓣皂苷治疗可显著降低CII诱导的特异性免疫应答中Th17相关细胞因子(IL-17A)的分泌，抑制IL-17A在CD4+中的表达，下调IL-17A、IL-23p19和RORγ的转录水平；体外实验同时也证实薯蓣皂苷有效地抑制了Th17细胞的分化，减少了IL-17A的产生。

5.3 治疗哮喘

YANG[38]等将卵清蛋白(OVA)诱导的哮喘小鼠和原代气管上皮细胞(TECs)作为研究模型，实验结果表明薯蓣皂苷通过增强GRS、SLPI、GILZ和MKP-1的表达并抑制HSP70的表达，抑制了TNF-A、IL-1B和IL-6的分泌，起到缓解哮喘症状的作用。

6 其他药理作用

除了上述的药理作用外，薯蓣皂苷还具有抗病毒、降低尿酸水平、调节神经炎症、抑制动脉粥样硬化(AS)等广泛的药理活性。

LIU[39]等研究了薯蓣皂苷对腺病毒、水泡性口炎病毒(VSV)、乙型肝炎病毒(HBV)等病毒的抗病毒作用，结果表明薯蓣皂苷不仅能在初期阻断腺病毒感染情况，还能影响宿主细胞对病毒感染的反应，293个经薯蓣皂苷处理的细胞腺病毒受体(CAR) mRNA水平下降，并且 发现薯蓣皂苷对HBV阳性细胞株HepG2 2.2.15中HBeAg和HBsAg分泌有一定的抑制作用。

ZHANG[40]等的研究发现薯蓣皂苷主要是通过抑制中尿酸盐转运蛋白1 (URAT1)和促进三磷酸腺苷结合盒转运蛋白 G2(ABCG 2)的表达，从而降低小鼠血清尿酸水平，并且促进了部分尿酸的排泄，减轻肾脏病理损伤所致高尿酸血症引起的肾病理性病变。

YANG[41]的研究证实薯蓣皂苷对内毒素诱导的急性神经炎症有神经保护和炎症调节作用，体内和体外的实验发现，薯蓣皂苷可以升高5-HT的水平，发挥抗抑郁作用，同时通过TMGB-1/TLR4信号通路调节神经炎症，减轻内毒素血症中星形胶质细胞的活化。

最新的研究[42]发现在高脂肪饮食-去卵巢(OVX-HFD)诱导的LDLR-/-大鼠模型中，经过薯蓣皂苷治疗后增加了PGC-1、Err、ErbR和Bcl-2的蛋白表达，同时降低血清中TC、TG、LDL-C的含量，提升HDLC水平，降低NOX 4、P22 phox、ICAM-1、VCAM-1、Capase-3、Caspase-9的表达，但升高HDL-C、GSH、SOD、PGC-1、Err、Err、IHC、Bcl-2水平，提高HFD-OVX大鼠动脉组织中的自噬水平，抑制动脉粥样硬化斑块的形成。薯蓣皂苷可以抑制 NF-κB 的活性，减轻脂质积累，通过PGC-1α/ERRα途径抑制氧化应激、炎症和凋亡，从而预防绝经后以及雌激素水平下降时动脉粥样硬化(AS)的发生。

7 结语和展望

穿山龙是一种传统的中草药， 在我国种植时间久，应用范围广，具有较高的药用和保健价值。穿山龙总皂苷是其主要有效活性成分，具有抗肿瘤、保护肝脏、免疫调节、抗炎等作用，但是目前对于穿山龙总皂苷的研究主要在药理机制方面，对于该药物在体内的吸收、代谢等过程还不明确。相信随着研究的不断深入，穿山龙总皂苷将作为治疗多种疾病的多靶点候选药物，发挥更加安全、更加有效的药理作用，更好的用于疾病的临床治疗。