miR-223 与妊娠相关疾病的研究进展

姚延娇 杜 楠 谢艳艳 卢 丹

1.大连医科大学研究生院，辽宁大连 116044；2.扬州大学临床医学院 江苏省苏北人民医院妇产科，江苏扬州 225001

MiRNAs 是目前研究较广泛的一类内源性非编码单链小RNA，参与多种生物学过程。miR-223 定位于X 染色体q12，目前研究主要集中于肿瘤、心血管疾病、血液系统疾病等方面，近年来研究发现，miR-223在一些妊娠相关疾病中异常表达，miR-223 的表达水平或可作为相关疾病的生物标记，为妊娠相关疾病的预防、诊断和治疗提供新靶点、新思路。因此，探索miR-223 与妊娠相关疾病的发生发展成为围生医学领域亟待解决的问题和研究的新方向。现就miR-223与妊娠相关疾病的研究进展做一总结阐述。

1 miR-223 及其生理学功能

MiRNAs 是目前研究较广泛的一类长度为21～25 个核苷酸（nt）的内源性非编码单链小RNA，最早于1993 年在线虫体内发现[1]，目前已在不同物种中发现了上千种miRNAs。研究发现，具有高度保守性和调控作用[2]，通过与靶mRNA 分子3′-非编码区互补结合，抑制相关蛋白的合成或导致靶mRNA 降解，参与多种生物学过程[3-6]。MiR-223 是一类定位于X 染色体q12 的在进化过程高度保守的miRNA，在人类的名称及序列为hsa-mi R-223 MIMAT0 000280；68-ugucaguuugucaaauacccca-89[7]。MiR-223 首先于造血系统中发现[8]，随即发现其参与肿瘤、心血管系统、免疫系统-炎性反应和感染、肌肉、骨骼等多种生物学过程[9-13]。近年来，研究发现miR-223 在胚胎着床失败、子痫前期、妊娠期糖尿病、胎膜早破等妊娠相关疾病中异常表达，研究者开始逐渐对miR-223 展开深入研究，探索其在妊娠相关疾病中的发生发展。

2 miR-223 与妊娠相关疾病

2.1 miR-223 与早期胚胎着床

目前，随着越来越多夫妻受不孕症的困扰，人类辅助生殖技术（artificial reproductive technology，ART）已取得了较大进步，但是，ART 的成功率仍较有限，其中胚胎因素及子宫内膜因素是导致失败的重要原因[14-15]。近年来，胚胎因素已得到了相对较好的解决，但子宫内膜因素导致的胚胎植入失败仍不能得到很好的控制。胚胎植入过程胚泡穿透宫腔上皮成功种植于子宫内膜中，是妊娠成功的关键之一[16-17]。我们将着床期的子宫内膜处于可接受并容纳胚胎植入的状态称为子宫内膜具有容受性[18]。胞饮突是存在于小鼠、人类等哺乳动物子宫内膜腔上皮细胞表面的一种类似于先提的分泌性结构，可通过增强局部分泌活动协助胚胎植入[19]，白血病抑制因子（leukemia inhibitory factor，LIF）是白细胞介素-6（IL-6）家族成员，可影响子宫内膜接受囊胚植入的能力，是影响子宫内膜容受性最关键的细胞因子之一[20]。董熙远[21]研究发现，miR-223 可抑制LIF 的表达，通过JAK1-STAT3 等信号通路引起细胞骨架异常，从而阻碍了子宫内膜腔上皮细胞顶端表面胞饮突的形成，进而损害胚胎植入。胚胎胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor 1，IGF-1）的表达水平与囊胚形成密切相关，是胚胎发育的存活因子，黄凯[22]研究证实，miR-223 的过表达可抑制IGF-1R 的表达致使胚胎着床失败。因此，miR-223 可能通过多种途径影响胚胎植入，从而导致不孕。

2.2 miR-223 与子痫前期

子痫前期（preeclampsia,PE）是孕产妇及围生儿发病率和死亡率升高的主要原因，严重危害母婴健康，但其病因及发病机制尚不明确，目前主要集中于子宫螺旋小动脉重铸不足、炎症免疫过度激活、血管内皮细胞损伤、遗传因素等方面，目前国内外大量研究证实，microRNA 参与子痫前期的发生[23-24]。Yang 等[25]研究发现，let-7d、let-7f 及miR-223 在轻度、重度子痫前期孕妇胎盘组织中异常表达，且与孕妇血清中表达水平一致；Xu 等[26]检测到miR-223 在子痫前期胎盘组织绒毛膜和基底层中均低表达；Choi 等[27]也通过微阵列分析发现，miR-223、miR-21 在子痫前期胎盘组织中低表达。NLRP3 炎性小体是miR-223 的靶基因之一，miR-223 可通过特异性结合NLRP3 mRNA 的3′-非编码区参与NLRP3 炎性小体的负调控。研究发现，NLRP3 炎性小体可促进白介素-1β（Interleukin 1β，IL-1β）、高迁移率族蛋白B1（high mobility group box 1，HMGB1）等炎性因子的产生和释放[28]，促进炎性反应的发生，且HMGB1 可以与IL-1β 等早期炎性因子相互诱生，不断放大炎性信号，导致炎症失控迁延[29]。有学者[30]指出，阻断HMGB1 不但可以减轻炎症，还能调节自身抗体，有望为子痫前期的治疗提供新方向。因此，miR-223 可能通过负调控NLRP3 炎性小体进而参与子痫前期的发生，但是更多的参与机制需要我们进一步研究发现。

2.3 miR-223 与妊娠期糖尿病

妊娠中晚期孕妇对胰岛素的敏感性下降，若胰岛素代偿性分泌不足，则易引发妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM），大多数孕妇产后糖代谢可恢复正常。若病情较重或血糖水平控制欠佳，也极易对母儿产生较大危害。目前，胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）及糖脂代谢异常被认为是导致GDM 的重要因素。有研宄表明miRNA 不但参与调控胰岛β 细胞和胰岛素靶组织中重要基因的表达，同时也影响糖尿病微血管并发症，如肾纤维化、视力丧失和下肢缺血等[31-32]。Zampetaki 等[33]研究发现，miR-223 在2 型糖尿病患者中低表达，而徐菁等[34]研究发现，miR-223与miR-155 在GDM 孕妇外周血中显著低表达。MiR-223 在心肌细胞与脂肪细胞中的表达存在一定差异性，可通过葡萄糖转运体4（glucose transporter 4，GLUT4）调节心肌细胞葡萄糖的代谢，在2 型糖尿病患者血清中显著低表达[35]，但在脂肪细胞中，miR-223 则是通过结合其3′UTR 来调节GLUT4 的表达，不改变GLUT4 mRNA 的表达，在IR 患者皮下脂肪中过表达[36]，这可能是IR 的一个潜在治疗的靶点，同时也说明miR-223 可能是GDM 诊断的一个潜在标志物。

2.4 其他

正常妊娠过程中，绒毛膜羊膜对母儿有双重保护作用，一旦遭受外来病原体侵犯，造成羊膜腔感染，则可导致胎膜早破、早产、新生儿肺炎等不良妊娠结局。Montenegro 等[38]研究发现，miR-223 及miR-338 在胎膜早破患者中表达明显增加，miR-223 的靶基因SPINK5、TGFB2 及IFNB1 参与免疫反应及抗炎反应负调控的生物学过程，这些miRNA 的差异表达与绒毛膜羊膜炎密切相关。

21-三体综合征又称先天愚型或唐氏综合征（Town′s syndrome，DS），是目前我国发病率最高的染色体疾病之一，约为1/800[39]。林颖等[40]采用TLDA 技术分析了DS 胎儿和健康胎儿中孕期母体血清中miRNA的表达谱，发现包括miR-223 在内的19 种miRNA在两组之间表达量最高，但遗憾的是两组之间的表达并无显著差异，更改筛选条件后发现两组之间有11 种miRNAs 表达下调，3 种miRNAs 表达上调，但有趣的是这三种miRNAs 在人类21 号染色体上的表达同健康胎儿中孕期母体血清中的miRNA 表达并无差异。

3 总结与展望

MiR-223 参与胚胎发育、细胞凋亡、造血作用、癌症发生及病毒感染等多种生命过程中的重要进程。在妊娠过程中，MiR-223 通过差异性表达调控胚胎着床、胎儿发育等过程，其作用机制正日益引起国内外学者的关注。随着对miR-223 的更深入的研究及对其功能的逐步揭示，进一步探究miR-223 在妊娠进程中的作用，明确miR-223 在妊娠中的作用机制，可以为辅助生殖技术的发展及妊娠相关疾病的预防、诊断和治疗提供新靶点、新思路。本文就目前关于miR-223 与妊娠相关疾病的研究进展展开，遗憾的是相关研究尚少，缺乏深入的发生机制的研究，因此需待进一步深入探索。