耐药非结核分枝杆菌肺部疾病治疗进展

魏华英 杨 洋 仵永枫 画 伟 张玉林

首都医科大学附属北京佑安医院感染中心，北京 100069

非结核分枝杆菌（NTM）是广泛存在于水、土壤和灰尘等自然环境中的一类分枝杆菌，NTM 感染常发生在有慢性基础肺部疾病及免疫抑制的人群中，通过呼吸道、胃肠道和皮肤等途径侵入人体后，其致病过程与结核病相似，病理所见也与结核病无很大差异[1]，因此在没有先进的检测方法之前常将其经验性当作结核病来治疗。如今随着检测手段的提高，NTM 感染也逐渐受到关注，但NTM 耐药性的产生以及体内外药敏试验结果不一致等问题也使其的治疗愈加困难。新药的研究耗时长，不能短时间内用于临床，因此已有药物的再使用成为目前可能的治疗手段，本文综述了目前用于NTM 治疗，以指南为基础的及其他可能有效的药物的研究进展。

1 流行病学

随着人们对NTM 认识的提高、实验室诊断技术和方法的进步、人口老龄化、免疫抑制人群增多及环境暴露的增加，由NTM 引起的疾病的发病率和患病率在世界范围内呈上升趋势。我国结核病流行病学凋查资料显示，NTM 的分离率在1990 年为4.9%，2000 年为11.1%，到2010 年已升至22.9%[2]。在日本从1970—2010 年，NTM 相关死亡率也呈逐年增加的趋势[3]。

2 鸟分枝杆菌感染的治疗

2.1 大环内酯类敏感的鸟分枝杆菌肺病治疗

大环内酯类是治疗鸟分枝杆菌复合群肺病（Mycobacterium avium complex-pulmonary disease，MACPD）的基础用药，是目前唯一能确定有确切疗效的药物。MAC-PD 治疗通常采用克拉霉素（或阿奇霉素）+利福平（或利福布汀）+乙胺丁醇3 药联合疗法，对于感染较重者可采用每日治疗方案，治疗空洞型或进展型MAC-PD 的前2～3 个月可加用阿米卡星和链霉素[1,4]。一项前瞻性研究显示，在基于大环内酯的3 种药物治疗的基础上使用链霉素3 个月，痰培养转阴率明显提高[5]，虽延长注射用氨基糖苷类药物的使用时间可以改善预后，但由于其肾毒性、前庭毒性及耳毒性，注射类氨基糖苷类药物并不适合作为全身、长期用药。

2.2 大环内酯类耐药的MAC-PD 治疗

获得性大环内酯类耐药与23S rRNA 基因突变有关，该基因突变导致RNA 中2058 或2059 位（大肠杆菌编号）碱基发生改变，从而影响大环内酯类化合物与23S rRNA 的结合[6]。最低抑菌浓度（MIC）≥32 μg/mL视为MAC 对大环内酯类药物耐药，单独使用大环内酯类药物常导致获得性大环内酯类耐药的发生[7-8]。一项临床研究显示，在检测到大环内酯耐药后继续大环内酯治疗的患者与停止大环内酯治疗的患者比较，预后不佳[8]。国内外指南均不建议耐药出现后继续使用大环内酯类药物，我国及美国胸科学会与美国传染病学会（ATS/IDSA）指南建议使用阿米卡星（或链霉素）、异烟肼、利福布汀（或利福平）和乙胺丁醇。氨基糖苷类化合物对NTM 具有明显的浓度依赖性杀菌活性，全身用药风险较大，因此雾化吸入阿米卡星可作为治疗大环内酯类耐药的MAC-PD 的新方法[9]，最近开发的新型脂质体剂型阿米卡星脂质体吸入混悬液（ALIS）既可以增强局部药物浓度，又降低了全身用药的不良反应。最新一项研究显示，接受ALIS 治疗的患者相比于仅基于指南用药治疗的患者6 个月内痰培养转阴率升高[10]，只是相关的呼吸系统不良反应如发声困难、咳嗽、呼吸困难、咯血、咽痛发生率增加，而且吸入的剂量和药物配伍仍需进一步研究。

氯法齐明（CFZ）可用于治疗大环内酯类耐药的MAC-PD 患者。一项研究评估了112 例患者使用含CFZ 方案的有效性和安全性，其中87 例患者为治疗失败的难治性病例，在本研究中，MAC-PD 患者的痰培养转阴率为42%[11]，表明CFZ 具有良好的耐受性和疗效。另有一项研究比较了CFZ+乙胺丁醇+大环内酯类方案与利福平+乙胺丁醇+大环内酯类方案的疗效，发现两组初始疗效与再治疗率无显著差异，因此可将CFZ 作为治疗MAC-PD 的药物之一[12]。且另一项研究显示CFZ 与阿米卡星或克拉霉素有协同作用[13]，使用时应注意常见的皮肤和胃肠道不良反应。

2.3 艾滋病患者MAC 感染的治疗

在艾滋病患者中MAC 常引起播散性感染，尤其常见于CD4+T 细胞＜50 cells/μL 的免疫抑制较重的艾滋病患者，但随着抗逆转录病毒治疗（anti-retroviral therapy，ART）的普遍应用以来，MAC 引起的播散性感染较之前明显减少，不过ART 治疗后，CD4+T 细胞水平上升，使机体对感染的防御反应增强，易导致免疫重建炎症综合征（IRIS）的发生[14]，MAC 是NTM 相关IRIS 中最常见的病原菌[15]。我国建议播散性MAC 感染者治疗方案为： 克拉霉素1000 mg/d 或阿奇霉素250～300 mg/d、利福布汀300 mg/d 和乙胺丁醇15 mg/（kg·d），并注意利福布汀与大环内酯类和抗逆转录病毒药物之间的相互作用[1]。CFZ 不适用于艾滋病患者的MAC 感染的治疗，因其会增加该人群的死亡率[16]。

3 堪萨斯分枝杆菌感染的治疗

3.1 利福平敏感的堪萨斯分枝杆菌肺病治疗

我国推荐用药方案为：利福平10 mg/kg（最大量不超过600 mg）、异烟肼5 mg/kg（最大量为300 mg）、乙胺丁醇15 mg/kg，疗程至痰培养转阴12 个月[1]。也有研究支持在以上3 药联合治疗方案基础上，前2～3 个月加用链霉素治疗，但不作为常规推荐使用[17]。

3.2 利福平耐药的堪萨斯分枝杆菌肺病治疗

利福平耐药性的产生与编码RNA 聚合酶β 亚基的rpoB 基因突变有关[6]，一项对于利福平耐药的堪萨斯分枝杆菌感染者的研究显示，每日使用高剂量的乙胺丁醇、异烟肼、磺胺甲恶唑联合氨基糖苷类药物治疗后，可实现痰培养转阴[18]。因此，鉴于氨基糖苷类相关毒性的高发生率和新型大环内酯和氟喹诺酮类药物对堪萨斯分枝杆菌的高效性，可考虑采用含大环内酯和氟喹诺酮类药物的治疗方案[19]。ATS/IDSA 指南推荐大环内酯类药物（如克拉霉素）、莫西沙星，以及基于体外敏感性的第3 种药物[4]。

3.3 异烟肼耐药的堪萨斯分枝杆菌肺病治疗

堪萨斯分枝杆菌对克拉霉素等大环内酯类抗生素有较高的体外活性，有专家建议用大环内酯类代替异烟肼来治疗堪萨斯分枝杆菌感染[19]，在一项对18 例堪萨斯分枝杆菌感染患者的研究中，克拉霉素、乙胺丁醇和利福平的间歇性治疗显示有效，大多数患者在2 个月内痰培养转阴，且无复发病例[20]。另一项使用利福平、乙胺丁醇和克拉霉素治疗方案的研究中，治疗持续时间至痰培养阴性12 个月，结果显示所有患者均存活，且无复发病例[21]。另有研究表明，含大环内酯的治疗方案与含异烟肼的治疗方案疗效相同[22]。英国胸科协会（BTS）指南也推荐每日使用利福平、乙胺丁醇、异烟肼或大环内酯治疗堪萨斯分枝杆菌感染[23]，因此可考虑在异烟肼耐药的情况下使用大环内酯类药物治疗堪萨斯分枝杆菌肺病。

3.4 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者中堪萨斯分枝杆菌感染的治疗

在HIV 感染者中，堪萨斯分枝杆菌感染常见于免疫抑制较轻的个体，常引起肺部的感染，并通常伴有肺门和/或纵隔淋巴结病[24]。感染HIV 者的堪萨斯分枝杆菌感染治疗与未感染HIV 者相同，与ART 相结合可提高生存率，利福平与抗逆转录病毒药物的相互作用仍是需要关注的问题，可考虑使用利福布汀代替利福平以减少药物相互作用的发生。

4 脓肿分枝杆菌感染的治疗

脓肿分枝杆菌在亚洲人中感染的风险明显高于其他人群[25]，在我国属第3 位最易感染的NTM 菌种。它是快速生长型NTM 中最易引起NTM 肺病的病原菌，且对抗结核药物均有耐药性，我国推荐治疗方案：采用一种大环内酯类药物联合1 种或多种静脉应用药物，如阿米卡星、头孢西丁或伊米配能，疗程为6 个月，对于肺部病变局限且可耐受手术的患者，可同时采用外科手术治疗[1]。

目前还没有任何治疗方案证明对内源性或获得性大环内酯耐药的脓肿分枝杆菌肺病（MAB-PD）有效，BTS 指南建议在个体药敏试验结果和患者耐受的基础上，先进行至少1 个月的初始阶段治疗，包括2个或3 个静脉应用的抗生素，如阿米卡星、替加环素和/或亚胺培南；持续治疗阶段采用：吸入阿米卡星[26]加2～4 种口服抗生素（根据个体药敏试验结果和患者的耐受性选择），包括氯法齐明、利奈唑胺、二甲胺四环素、莫西沙星、复方磺胺甲恶唑。对于获得性大环内酯耐药的MAB-PD 患者，BTS 指南建议对能耐受的患者将静脉抗生素治疗时间延长至3～6 个月[23]，虽然替加环素杀菌作用较强，但胃肠道反映较重，患者耐受性较差，因此初始阶段静脉应用抗生素多采用阿米卡星、亚胺培南（或头孢西丁）[27-28]。

贝达奎林对脓肿分枝杆菌有很强的活性，在临床分离株中的MIC 较低，在临床前模型中显示有效[29-30]，但目前只在一项包括4 例难治性MAB-PD 患者的病例研究中显示治疗效果良好[31]，仍需进行大量临床研究以证实其有效性。在一项体外实验研究中显示，贝达奎林和氯法齐明联合治疗对脓肿分枝杆菌感染有一定疗效，在小鼠模型试验中，贝达奎林和氯法齐明联合治疗比单药治疗表现出更强的治疗活性[32]，因此可考虑作为大环内酯耐药的MAB-PD 患者的治疗药物。

5 总结

由NTM 引起的疾病发病率和患病率逐年上升，但治疗药物的体内外敏感性并不一致，为治疗方案的研究带来了更大的挑战。有研究显示药物体内及体外药物敏感性差异较大的可能原因是NTM 生物膜的存在，导致药物无法真正在细胞内发挥相应的杀菌或抑菌作用，因此不应只关注药物的MIC，还应注意药物的吸收、分布、代谢机制[33]，最近一项关于NTM 生物膜的研究似乎可作为新药研究的切入点，该研究显示脱氧核糖核酸酶（DNase）治疗可用于克服生物膜耐药性，DNase 联合抗生素比单独使用抗生素更有效[34]。已有药物的重新使用及新剂型的研究也对治疗有益，但目前对于NTM 的临床治疗研究仍较少，很多药物研究结果实用性不强，菌种鉴定及药敏试验应仍为后续治疗的关键步骤。