寿胎丸临床应用及实验研究进展※

刘子平 尹巧芝 张天娥 李飞霞 刘卫丽

(成都中医药大学附属医院妇科，四川 成都 610075)

随着“二胎”政策的开放，以及人们生活方式和环境的改变，越来越多的女性被反复流产及不孕症等问题所困扰。因此，如何提高受孕率、降低不良妊娠率是妇科重点研究方向之一。寿胎丸出自张锡纯《医学衷中参西录》，该方药少力专，有“安胎圣方”之称，以补肾气、充养先天之本为主，兼以养血止血，固摄冲任，主要用于治疗滑胎和预防流产，为临床保胎的首选方。临床研究表明，寿胎丸在治疗先兆流产、复发性流产(RSA)、不孕症及辅助生殖技术(ART)等方面有较好疗效[1-4]。近年来，中医学者对寿胎丸的作用机制研究越发深入，但对于寿胎丸作用于母体的保胎机制，仍需进一步研究。现将近年寿胎丸的相关临床应用及实验研究进展综述如下。

1 寿胎丸组方意义

寿胎丸是由菟丝子(四两，炒炖)、桑寄生(二两)、川续断(二两)、阿胶(二两)组成。方中药物君、臣、佐、使配伍恰当，轻重有度。其中菟丝子平补阴阳，补肾益精，壮胎元以安胎，重用为君药。桑寄生养精血强筋骨，使胎气强壮而安胎；川续断补肝肾，可以调理冲任，固冲安胎，二者均为臣药。阿胶为补血、止血的要药，使血旺以养胎安胎，为佐使。方中既无峻烈之品，且配伍得当。张锡纯把菟丝子寄生于草木之理，来比作人的胎儿寄生于母腹之理，所谓“同声相应，同气相求”，用大量的菟丝子作为君药，可加强胎儿从母体吸取养分的能力，使胎儿更好地生长发育，不易发生流产。桑寄生也有同样的功效。续断则是因为枝节断裂的地方有筋丝相连，有很好的维护作用，能加强胎儿在母腹的稳固性。阿胶系驴皮熬制，为血肉有情之品，气平入肺，味甘入脾，色黑入肾，具有补血止血、滋阴润燥之功，《神农本草经》亦载其能安胎。总览全方，味少效专，体现了补肾安胎的治疗原则。因肾在天癸—冲任—胞宫轴中起主导作用[5]，寿胎丸通过补肾养血，调节女性生理轴，达到固摄安胎之效。寿胎丸原是专为滑胎所设，目前临床上广泛用于治疗肾虚引起的滑胎、胎动不安、妊娠下血及胎萎不长等妊娠疾病。

2 寿胎丸临床应用

2.1 保胎作用

2.1.1 在先兆流产中的应用 黄华清等[4]研究显示，寿胎丸联合地屈孕酮片、黄体酮软胶囊及黄体酮注射液能有效维持妊娠早期血清雌二醇(E2)、孕酮(P)、人绒毛膜促性腺激素(β-hCG)水平，且能减少上述西药的用量，在ART刺激周期的助孕中也获得良效。谭玉杰等[6]研究发现，加味寿胎丸治疗肾虚型早期先兆流产有较好的疗效，可促进血清E2、P、β-hCG水平的恢复，还可调节子宫蜕膜血流灌注，改善盆腔环境，提高保胎成功率。高新源等[7]研究发现，加味寿胎丸治疗肾虚血瘀型胎动不安有较好的疗效，较单纯使用黄体酮，可减少阴道出血时间。钮缓缓等[8]研究显示，寿胎丸加减治疗先兆流产疗效显著，能明显改善腹痛、腰痠、阴道出血、夜尿多等症状，改善妊娠期雌、孕激素水平。肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白细胞介素10(IL-10)是与生殖相关的免疫调节因子。Paradisi R等[9]研究发现，TNF-α可诱导培养的胎盘组织分泌前列腺素E2(PGE2)，前列腺素类物质会促进子宫收缩,导致流产,而IL-10可抑制这一效应。朱静等[10]研究发现，寿胎丸加味联合黄体酮可抑制先兆流产患者血浆TNF-α水平，上调血浆IL-10水平，发挥维持妊娠作用。吴玉霞等[11]研究显示，寿胎丸加味联合黄体酮可升高黄体功能不足型先兆流产患者血清P、hCG及E2水平，降低血清IL-17、TNF-α等细胞因子水平，发挥安胎作用。

2.1.2 在RSA中的应用 逯克娜等[12]研究显示，加味寿胎丸对免疫性反复性早期流产(ERSA)患者血清抗子宫内膜抗体(EmAb)消除有显著临床疗效，有利于改善妊娠结局。李丽娟等[13]研究显示，寿胎丸合四物汤联合孕酮片对原因不明RSA患者可通过调整TNF-α、IL-10水平改善妊娠结局。杨丹丹等[14]研究发现，寿胎丸合吴茱萸汤联合黄体酮及地屈孕酮可有效提高不明原因RSA患者的足月分娩率，改善其凝血功能，缓解母体血液高凝状态，还可降低血清TNF-α、IL-1β等炎症因子水平。

2.1.3 在妊娠合并宫腔疾病中的应用 潘艳秋等[15]研究发现，寿胎丸合胎元饮加减(药物组成：党参、白术、白芍、熟地黄、杜仲、当归、陈皮、桑寄生、续断、菟丝子、阿胶、炙甘草)治疗早期先兆流产合并宫腔血肿患者效果明显，有助于促进宫腔积血吸收，还可提高血清E2水平，提高保胎成功率。梁艳等[16]研究发现，加味寿胎丸能显著提高不明原因RSA伴子宫动脉高阻力孕妇β-hCG、P水平，降低子宫动脉血流阻力指数，提高胚胎存活率，且治疗安全性较好。方芳等[17]研究显示，绒毛膜下血肿形成的主要机制可能与辅助性T细胞1(Th1)细胞因子(损伤性细胞因子)、Th2细胞因子(保护性细胞因子)有关,由于黄体酮介导的免疫调节机制失败,致使Th1/Th2比例失衡,出现血管内凝血障碍,蜕膜血管断裂,导致绒毛膜下血肿,甚至使胚胎丢失，寿胎丸加减联合地屈孕酮片能有效调节早期先兆流产合并绒毛膜下血肿患者Th1/Th2细胞因子水平，促使其恢复原有平衡，同时可以升高E2、P及β-hCG水平，进而发挥保胎作用。

2.2 在不孕症中的应用 周从容[18]研究表明，寿胎丸加味联合克罗米芬治疗黄体功能不全性不孕症疗效确切，可有效改善患者腰膝痠软、头晕耳鸣、性欲减退等肾虚症状，同时还可以升高血清P、E2,降低血清睾酮(T)、催乳激素(PRL)水平。魏绍斌教授认为，肥胖型多囊卵巢综合征患者排卵障碍导致不孕的核心病机是肾虚痰湿夹瘀,运用寿胎薏苡方加减(药物组成：菟丝子、续断、桑寄生、巴戟天、葛根、泽兰、薏苡仁、南沙参、黄芪、香附、当归、川芎、鸡血藤、白芍)治疗，起到补肾除湿、益气活血的作用，可从根本上防止痰湿再生，再适时予促卵泡发育、促排卵的方案，帮助患者尽快受孕[3]。

2.3 降低胚胎停育率 姚玉华[19]研究表明，寿胎丸联合当归芍药散可提高既往发生过胚胎停育患者再次怀孕时的胚胎存活率，还可增加子宫内膜厚度，升高血清E2、P水平。

2.4 在其他妊娠疾病中的应用 韩伊伊等[20]研究发现，寿胎丸合保阴煎可减少妊娠时梦交次数，减少子宫收缩，维持妊娠。王永富等[21]采用寿胎丸合橘皮竹茹汤治疗妊娠恶阻，可较快缓解患者恶心呕吐感，增强饥饿感。傅萍教授善用寿胎丸合举元煎治疗肾虚型胎盘低置的患者,可使胎盘位置上升，缓解腹痛等临床症状[22]。宋诗艳等[23]运用参芪寿胎丸(药物组成：菟丝子、槲寄生、续断、杜仲、党参、黄芪、白术、香附、白芍、黄芩、炙甘草)治疗宫内合并宫角妊娠腹腔镜术后患者1例，成功维持宫内妊娠，为临床上治疗宫内合并异位妊娠提供了新的治疗思路。

3 寿胎丸实验研究

寿胎丸的动物实验研究，从子宫内膜形态学、子宫内膜血管因子表达、性激素水平调节、内膜蜕膜蛋白表达、免疫调节作用、代谢组学多个方面对寿胎丸的作用机制进行探讨，证实其可通过多种调节途径发挥其安胎作用。

3.1 对子宫内膜形态学的影响 寿胎丸可改善子宫内膜组织形态、胎盘的结构和组织，进而改善妊娠情况。胚胎植入母体后，良好的宫腔环境及完整的胎盘功能是胚胎生长和发育的重要因素。刘新玉等[24]研究表明，减味寿胎丸提取物能增强人早孕细胞滋养层细胞的增殖活性，维持胎盘组织结构和功能的完整性。许春月等[25]研究发现，寿胎丸能增加子宫螺旋动脉生理性转变发生率，使子宫螺旋动脉管腔扩张，管壁厚度变薄，证明寿胎丸可能通过促进RSA小鼠蜕膜组织中子宫螺旋动脉生理性重铸发挥保胎作用。

3.2 对子宫内膜血管因子的影响 寿胎丸可增加子宫血管数量，提高胚胎移植率。尹巧芝等[26-27]研究显示，寿胎丸可能通过调节控制性超促排卵(COH)小鼠子宫内膜血管内皮生长因子(VEGF)及受体表达和血管生成素(AnG)及受体表达，以此增加子宫血管数量，进而提高COH小鼠子宫内膜容受性，以利于胚胎植入。

3.3 对性激素的调节 寿胎丸可以改善小鼠体内内分泌水平，提高妊娠成功率。陈丽等[28]研究证明，寿胎丸通过调节流产小鼠蜕膜组织中多种蛋白质表达水平及母体的内分泌和免疫网络分子水平，促进早孕期胎盘分泌hCG，提高P水平，从而改善黄体功能，降低RSA小鼠胚胎丢失率，并在合理剂量下对胚胎发育无毒性。李亚迪[29]研究表明，减味寿胎丸可降低原发性卵巢功能不全(POI)大鼠血清卵泡刺激素(FSH)水平，升高血清E2、黄体生成激素(LH)水平，使FSH/LH降低，还可提高卵巢及子宫指数，促进子宫、卵巢及垂体雌激素受体α(ERα)、ERβ的表达，从内分泌血清性激素及受体水平改善生殖内分泌系统，提高E2效应，起到安胎、固胎的作用。陈阳等[5]研究显示，Kisspeptins(是由KISS-1基因编码所形成的酰胺类多肽)与其受体GPR54一起组成Kisspeptin/GPR54系统，其对生殖内分泌有调节作用，寿胎丸除了直接提高P水平，同时还上调卵巢颗粒细胞中Kisspeptin-10、Erk1/2 mRNA、p-Erk1/2等多种蛋白表达水平，进一步维持孕妇体内P水平，起到保胎、固胎的作用，能明显降低肾虚-黄体功能不全性流产大鼠的流产率，提高去势大鼠血清E2水平。

3.4 对子宫蜕膜蛋白表达的影响 寿胎丸可以通过调节小鼠蜕膜组织蛋白的表达，降低胚胎丢失率。在小鼠蜕膜组织中，与RSA相关的蛋白质大约有30多种,这些蛋白质的功能较为复杂，且涉及多个相关妊娠过程。热休克蛋白(HSP)可影响滋养细胞迁移,最终影响胎盘正常形成；膜连蛋白A2(ANXA2)下降会造成血液的高凝状态从而增加胚胎丢失率；转铁蛋白(Tf)受体是胎盘铁转运主要的摄铁途径。雷磊等[30-31]、李慧芳等[32]研究显示，寿胎丸能够通过下调RSA大鼠蜕膜组织HSP27蛋白表达，同时上调Tf、ANXA2的表达，从而维持妊娠，降低胚胎丢失率。谭展望等[33]研究表明，寿胎丸可使小鼠蜕膜组织中ANXA2表达增多，有效改善蜕膜组织的高凝状态，预防血栓形成，保持血流通畅，以保证胚胎充足的血供，从而维持妊娠状态。水通道蛋白(AQP)参与多种生殖途径，如卵泡生长发育、胚胎的发育及子宫内膜周期性改变，妊娠的成功与AQP基因有密切关系。梁程程[34]研究证明，寿胎丸可以下调RSA大鼠子宫蜕膜组织中AQP0(AQP0的高表达可能参与RSA的发生发展)的表达，同时上调AQP1、AQP2、AQP3、AQP4、AQP5、AQP6、AQP8、AQP9、AQP10、AQP11蛋白表达，且寿胎丸能够改变RSA小鼠子宫的颜色及扭转竹节样改变，可以有效降低RSA孕鼠的胚胎吸收率，促进胚胎在母体中发育。

3.5 对免疫机制的调节作用 寿胎丸对母体免疫机制有调节作用。胚胎植入母体在一定程度上可以看作一种特殊的异体移植，多种免疫细胞和免疫分子参与此过程。初始CD4+T淋巴细胞受抗原刺激可分化为Th细胞。Th细胞前体细胞在转化生长因子β(TGF-β)单独诱导下分化为Treg细胞，分泌TGF-β并表达转录叉头/翼状螺旋转录因子3(Foxp3)，Foxp3的低表达会造成母体对胚胎的排斥。Th细胞又有多种亚型，Th1和Th17细胞使机体呈免疫排斥状态，导致胚胎种植失败。Treg和Th2细胞使内膜微环境呈免疫耐受状态，从而维持妊娠。郝晓丽[35]研究表明，减味寿胎丸可上调Foxp3蛋白的表达，下调IL-17蛋白的表达，通过干预Th17转向Treg细胞因子的优势性表达，进而纠正自然流产病证结合模型小鼠存在的Th17/Treg平衡偏移，以调整母体免疫应答反应，维持妊娠。自然杀伤(NK)细胞功能的正常与否与母体免疫反应有关，NK细胞的受体影响其发挥不同功能，其中自然杀伤细胞家族2成员D(NKG2D)会提高NK细胞的杀伤力；NKG2A则会抑制NK细胞的杀伤力，使胚胎免受攻击。曹卫平等[36]研究证明，加味寿胎丸联合黄体酮可以下调RSA患者NKG2D表达水平，上调NKG2A表达水平来介导母胎免疫耐受治疗RSA，且效果明显。

3.6 对代谢组学的调节 寿胎丸还可通过调节小鼠体内多种代谢过程达到安胎效果。邹小花[37]研究证明，寿胎丸主要通过调节体内苯丙氨酸、酪氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、焦谷氨酸，从而影响儿茶酚胺、甲状腺素、谷氨酰胺的合成过程达到安胎的功效。龚颖[38]在寿胎丸治疗的RSA大鼠血浆中发现了苏糖酸、核糖酸、苏糖醇、β-丙氨酸、焦磷酸、葡糖酸、α-生育酚、半乳糖醛酸、葡萄糖醛酸、2-氨基丁酸等10种潜在生物标志物，说明寿胎丸可通过影响RSA孕鼠的血浆代谢起到安胎作用。有研究表明，当抑凋亡基因B淋巴细胞瘤-2(Bcl-2)基因表达增高时,则抑制细胞凋亡;当促凋亡基因Bcl-2相关X基因(Bax)起主导作用时,将改变线粒体膜通透性,诱导细胞凋亡[39]。余佩琳等[40-42]研究表明，寿胎丸可使Bcl-2蛋白表达增多，Bax蛋白表达减少，减少自然流产患者滋养层细胞的凋亡，这有可能是寿胎丸治疗自然流产的机制之一。

4 结 语

综上，寿胎丸不仅可以改善母体的内分泌水平和宫腔环境，还可通过调整母体内多种蛋白质及免疫网络分子水平，促进氨基酸的合成等多个方面维持妊娠。临床研究及实验研究均证实寿胎丸保胎的疗效显著、安全，且无明显副作用。但目前还未准确了解寿胎丸作用于母体完整的保胎机制，以及是否可提高母体受孕率、改善精子质量及胚胎在母体内的存活率，而且关于寿胎丸对促进正常胚胎的生长发育机制未进行全面的研究。所以在今后的动物实验研究中，我们应当立足于目前研究基础上，进一步研究寿胎丸治疗流产及不孕症的作用机制及靶点。此外，还可从提高胚胎存活率及维持胚胎与母体的联系等方面进行相关研究，寻求新的预防和治疗流产及不孕症的作用途径。在临床试验中应采用循证医学研究方法，不断优化设计，制定统一标准的症状评价，再运用大样本、多中心试验研究，提高寿胎丸临床治疗及应用率。同时结合中医基础理论，从药物的炮制及配伍等方面开展研究，改进药物剂型以方便患者携带、服用及储存，以发挥寿胎丸更大的临床价值。