血清可溶性ST2在心力衰竭诊断中的研究进展

贾文宁，孙国举

(郑州大学第一附属医院 心血管内科，河南 郑州 450000)

心力衰竭作为心血管疾病发展的终末阶段，具有较高的发病率和病死率，如何快速、有效地诊断心力衰竭并给予早期干预治疗能给患者带来较大收益。心力衰竭的诊断和预后依赖于生物标志物，到目前为止，临床实践中认识和使用最多的是利钠肽[1]。心力衰竭的一个特征是心脏重塑，这与心肌细胞肥大、心肌纤维化和炎症过程有关。一些有效的生物标志物与这一生理病理过程相关。最近，心肌纤维化的生物标志物已被纳入2017年ACCF/AHA心力衰竭管理指南[2]。可溶性ST2(soluble ST2，sST2)是这些生物标志物之一，是白介素(interleukin，IL)-1受体家族的成员。IL-33与sST2的结合减弱其活化并抑制其对心脏的有益和保护作用，这可能有助心脏重塑和纤维化的进展[3]。研究发现，心力衰竭患者体内sST2水平升高，与其疾病的严重程度、死亡率、再住院率存在明显的相关性[4-7]。将sST2的检测与氨基末端脑钠肽前体(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-pro BNP)和高敏肌钙蛋白T(highly sensitive troponin T，hsTnT)的检测联合可对心力衰竭的诊断提供早期、可靠的证据，同样sST2水平检测可为心力衰竭患者病情预后判断与预测提供相关证据支持。

1 sST2的发现与生物学特性

ST2作为IL-1受体家族成员，于1989年被两个致力于研究成纤维细胞的独立实验室首次鉴定。人ST2基因位于2号染色体上，其通过选择性启动子间接编码至少3种异构体：膜结合受体ST2L、分泌型可溶性ST2和变异型STV(主要在胃肠道表达)[8]。sST2是IL-1受体家族中的一员，被分泌到循环中作为IL-33的“诱饵”受体，抑制IL-33/ST2信号转导[8]。IL-33是ST2L的功能配体，直到2005年才被发现。IL-33/ST2L信号转导最初是在炎症和免疫的背景下研究的[9]。IL-33作为一种危险信号或警报，在暴露于病原体、损伤引起的应激或坏死后，向局部免疫细胞发出组织损伤的信号。IL-33/ST2L信号通路导致炎症基因转录，最终导致炎症细胞因子/趋化因子的产生和免疫应答的诱导。sST2可以作为IL-33的“诱骗”受体与IL-33结合，抑制IL-33/ST2L信号转导，从而减弱IL-33的系统生物学效应[8]。

2 IL-33/ST2L信号通路在心室重塑及心肌纤维化中作用的相关证据

sST2有可能成为心脏机械负荷过重的生物学标志物，其最初的证据是Weinberg等[10]在发生急性心肌梗死的患者身上发现的，急性心肌梗死后1 d患者的血清sST2水平分析发现其循环中sST2水平增加。对急性心肌梗死患者心梗后1、14、90 d的连续测量中发现，sST2与峰值肌酸激酶呈正相关，与左室射血分数呈负相关[10]。这一结果在动物模型中也得到了证实。Shimpo等[11]对800例STEMI患者的多因素分析中显示，初始血清sST2水平与控制已建立的STEMI临床危险指标(如年龄、心率、血压、梗死面积、Killip分级和从症状开始到治疗的时间)后30 d死亡的发生率是独立的。这些研究结果均提示ST2可能参与心肌损伤后的炎症反应，从而参与到心室重塑及心肌纤维化的过程中。目前临床上诊断心力衰竭最重要的血清标志物有BNP、NT-pro BNP、心钠素(atrial natriuretic peptide，ANP)和NT-pro ANP[12]。血浆BNP、ANP水平分别与肺动脉楔压、左室舒张末期压、左室收缩末期容积指数、左室舒张末期容积指数呈显著正相关，与心脏指数、左室射血分数呈显著负相关[13]。sST2代表了一种新的机械应力生物标志物，与心脏肥大、纤维化和心室功能不全有关。血清中sST2异构体水平的升高与死亡风险的增加有关[12]。有研究证明，IL-33/ST2复合物通过Th2效应细胞的活化和Th2相关细胞因子的释放参与免疫应答[14]。Rehman等[6]研究发现，ST2在急性心力衰竭患者中具有较强的临床和生化相关性，与其在牵张心肌特异性反应中所起的作用相一致；ST2对急性心衰的预后具有很强的判断作用，并且与BNP有协同作用。研究发现，血清ST2水平的升高在多元模型中可以作为独立预测达到死亡或心脏移植终点风险的指标，该模型中还包括测量BNP和ANP[10,15]。ST2的独立及联合其他指标的预后判断价值已在其他慢性心力衰竭患者中得到证实，其基线水平增加可导致死亡或心脏移植的风险明显增加[1,16-17]。综上，IL33/ST2L轴可能是心肌纤维化及心室重塑的重要转导通路，而血清ST2水平或将为心力衰竭的诊断及预后判断方面提供有力的证据。

3 现阶段sST2的检测方法及临床应用

在已发表的临床研究中，主要使用3种市售ELISA试剂盒测定循环中的sST2水平：Presage ST2测定法(Critical Diagnostics，San Diego，CA，USA)、MBL ST2测定法(Medical&Biological Laboratories，Woburn，MA，USA)和R&D ST2测定法(R&D Systems，Minneapolis，MN，USA)[4]。

Bahuleyan等[4]对射血分数降低的心力衰竭患者在治疗期间的多个点进行连续测试表明，较低的sST2水平与降低的死亡率和改善的功能状态相关。心力衰竭的标准药物治疗降低了sST2水平，且对生存率有影响。Aimo等[18]对纳入的4 835例急性心衰患者的Meta分析发现，血浆sST2对于全因和心血管死亡以及全因死亡或心力衰竭住院治疗的综合结果具有预后价值，入院和出院值均具有再住院预测价值，出院sST2值价值更大。在急性失代偿性心力衰竭患者的研究中发现，该指标对射血分数降低和保留的心衰患者的死亡率的影响是相似的[19]。在慢性心力衰竭中，sST2水平升高与心力衰竭严重程度、死亡或心脏移植风险增加、心脏性猝死、心血管事件以及心脏住院密切相关[1,15-16,20-27]。在4 a的随访中发现，sST2升高是因心脏疾病住院的强大和独立的预测因素[28]。在一项纳入4 268例慢性心衰患者的研究中发现，sST2水平每增加1倍，全因死亡、心血管死亡和住院的风险分别增加26%、25%和30%，这种关联与NT-pro BNP或hs-TNT水平无关[29]。这一证据说明，单一的sST测量提供了重要的预后信息，超过已建立的生物标志物，并能够预测左心室功能变化的预后信息[29-30]。

4 sST2的临床应用展望及其局限性

sST2对慢性心力衰竭患者的全因死亡率和心血管死亡率以及心力衰竭再住院率具有较强的独立预测价值，值得考虑与NT-pro BNP和hs-TNT一起作为心力衰竭多指标研究的一部分[29]。sST2作为一种生物学标志物，具有测量简便，标本易得的特点，水平因年龄、性别、体质量指数和合并症(包括慢性肾脏疾病)的影响较小[31]。然而，目前国内临床对sST2的检测并不像NT-Pro BNP和hs-TnT等应用广泛。

sST2检测具有一定的优势和良好的应用前景，但其应用也存在一定的局限性，组织特异性不强，在其他疾病(如炎症等)中也会有所表达，故在诊断时不能作为单独的诊断指标来评估心力衰竭患者病情及预后，仍需要结合其他的生物学指标进行联合诊断。进一步的研究需要建立一个包括sST2、NT-pro BNP和hs-TNT检测在内的多标志物的效用和成本效益分析，用于慢性心力衰竭患者的危险分层和指导治疗[29]。