中医治疗非酒精性脂肪性肝病的研究进展

杨茹文 商洪涛

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)[1]是指除外过量饮酒和其他明确的损肝因素所致的肝细胞内脂肪沉积，包括从单纯的肝脂肪变性(non-alcoholic fatty liver，NAFL)到非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)，以致一部分最终发展为肝硬化，甚至演变为肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)。目前，非酒精性脂肪性肝病的发病机制尚不完全清楚，并且迄今为止对NAFLD人群，现代医学尚无理想的有效治疗药物[2]。中国对于NAFLD的防治[3]，首要目标为减肥，改变不良生活方式，降糖药、胰岛素增敏剂和维生素E等药物治疗尚未被广泛接受[4]。这一种复杂的、系统性的代谢性疾病，决定了其治疗目标的多样性与综合性[5]，而中医药多生物、多靶点的优势，使其可以作为一种简便、有效的手段用于防治此病。现将近年以来中医对非酒精性脂肪性肝病的研究进展从病因病机、辨证分型、中医治疗等方面进行综述，为临床提供参考。

1 本病的中医病名的争议与探讨

中医学对于非酒精性脂肪性肝病并没有明确的病名描述，通过翻阅相关文献，发现该病最早在《难经》出现，“肝之积，名曰肥气，在左胁下，如覆杯”。《古今医鉴》：“胁痛者……若因暴怒伤触，悲哀气结，饮食立度，冷热失调……皆能为痛。”《诸病源候论·积聚候》 云：“诸脏受邪，初未能为积聚，留滞不去，乃成积聚。肝之积，名曰肥气，在左胁下，如覆杯，有头足，久不愈，令人发疟，连岁月不已”。根据其临床特点及病因病机等方面着手，脂肪肝的中医病名主要归属于“胁痛”“痞满”“肝胀”“肝痞”“肝癖”“肝着”“积聚”“痰证”“痰浊”“湿阻”“瘀证”“肥气”“积证”等范畴。

国家中医药管理局中医肝病协作组将NAFLD的病名定为“肝癖”。2009年发布的《非酒精性脂肪性肝病中医诊疗共识意见》将NAFLD的中医病名确定为“肝癖”“胁痛”“积聚”[6]。杨继荪认为痰浊、气郁、血瘀互相搏结，聚滞为“积”，形成脂肪肝，积滞之实贯穿病机始终，故本病可称为“肝积”[7]。程华焱[8]对121篇现代文献中脂肪肝的中医称谓进行统计，发现“积聚”“癥瘕”“肥气”3个病名占总病名的79.29%，可以视为脂肪肝的中医常见病名，并指出《古代汉语词典》中“癖”的定义为水浆停滞不散，遇寒则积聚成块，塞于两胁之间，“痞”的定义为腹中结块之症，故古籍中的“肝癖”与与现代医学中“肝癖”即肝脏结块这一定义不可相提并论，它们属于同名异病，而非NAFLD[9]。赵文霞等[10]则持相反意见，认为“肝癖”病名囊括了非酒精性脂肪性肝病的病因病机、症状特点及疾病演变规律，并且从西医临床分型来说，“肝癖”不单是指单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎，还包括了相关肝硬变及肝细胞癌，故“肝癖”一名符合本病演变的整个过程。

由此可知，“肝癖”虽作为国家标准病名，但与古籍文献中频频出现的“积聚”“癥瘕”“肥气”等并未得到高度统一认识，在现代医家中也未得到广泛认同，故非酒精性脂肪性肝病的中医病名还有待进一步探讨。

2 中医病机和辨证的研究回顾

2.1 中医病因病机

《金匮翼》提到：“积聚之病，非独痰食气血，即风寒外感，亦能成之。”《灵枢·百病始生》载： “卒然多饮食，则肠满，起居不节……汁沫与血相搏，则合并凝聚不得散，而积成矣。”《张氏医通·胁痛》云：“饮食劳倦之伤，皆足以致痰凝气聚。”朱丹溪《医林绳墨》曰：“气也，常则安，逆则祸，变则病，生痰动火，升降无穷，燔灼中外，血液稽留，为积为聚。”叶天士认为“脾家有湿，多因高粱酒醴”。吴鞠通亦云“肝气之郁，痰瘀阻络”。

通过中国古代中医名家看法可知，本病位在肝，与脾、胃、肾等脏腑密切相关。在外感邪气、嗜食肥甘厚味、劳逸失度、情志失调、先天禀赋不足六大病因作用下，造成肝疏泄失司、脾运化无力、肾气化不足，痰热浊瘀浊湿留而不去。肝、脾、肾亏虚为本，气滞、痰湿、血瘀蓄积为标，总属本虚标实之病。临床上往往是多因素、多病机、多种病理产物，相互作用，互为因果，发为本病。

2.2 中医辨证分型

2017年中华中医药学会脾胃病分会《非酒精性脂肪性肝病中医诊疗专家共识意见》将其分为肝郁脾虚、湿浊内停、湿热蕴结、痰瘀互结和脾肾两虚型，最常见的证型为湿热蕴结型和痰瘀互结型，为急性痛风发作期的主要证型。由于NAFLD尚未形成统一的辨证思路，目前大多数医家总结中国古代医家的学术思想，结合现临床诸多研究，通过脏腑辨证、伏邪辨证、卫气营血辨证等不同的角度辨证分型，因证立法，随法选方，据方施治。

2.2.1 脏腑辨证 徐慧超等[11]从“脾为生痰之源”入手，认为脾失健运，痰湿内阻为核心病机。饮食不节、劳逸失度、情志失调、素体虚弱等皆可导致脾失健运。若脾失健运，则水精不布，五行失调，津液输布失常，痰湿内生，痰阻气滞，气不行血，气滞血瘀，痰浊与气血瘀滞互结，胞脉壅塞，致肝失疏泄，进一步加重脾失运化，最终导致非酒精性脂肪肝的形成。基于“多食肥甘，易生痰湿”，穆杰等[12]同样认为痰湿是本病重要的致病因素及病理产物，并贯穿疾病始终。结合现代社会普遍的高压力状态、慢性应激与非酒精性脂肪肝的高发病率呈正相关的调查结果与肝郁生痰的中医理论基础，穆杰认为，本病多遵循肝郁为始、痰湿致病的病理变化过程，故在痰湿论治时不可忽视肝气郁结这个始发病机。张桂红等[13]根据脏腑气化理论，提出在致病因素作用下，脏腑功能失调，尤以肝、脾、肾三脏为甚。肝气疏泄失司，脾气运化失常，肾气气化失调，故精、气、血、津液化生和输布障碍，痰湿膏浊瘀血，蕴结于五脏六腑，日久不化，酿生本病。

2.2.2 伏邪辨证 叶子雨在《伏气解》中云“伏气之为病，六淫皆可，岂仅一端”，指出伏邪可以为外感邪气伏内而成，亦可为内生之邪伏藏所致。诸邪隐匿内伏，又为继发病理环节，故非酒精性脂肪性肝病的多种致病因素皆可视为伏邪。以中医传统伏邪学说为指导，姜岑等[14]根据本病隐匿潜藏、逾时而发；自我积聚、渐进加重；反复发作、迁延不愈的三大发病特点，认为本病以肝脾功能失调、正气不足为本，痰、湿、毒、瘀等邪气内伏为标，从而导致四种病理产物内生伏藏，伏邪渐聚，致病情反复发作。国医大师李佃贵教授首次提出浊毒理论[15]，即多重致病因素导致脏腑功能失调，气血津液运行不畅，继而毒依浊生、浊因毒用，两者胶结难解阻塞经络，化生瘀血痰浊等其他病理产物，最终形成以“浊毒血瘀”为主证的非酒精性脂肪性肝病。机体不能排出体外郁久成毒的病理产物，或为对患者脏腑、经络气血形成损害的致病因素，皆以毒名之。把握伏邪有伏则无机可循，发则有证可辨的致病特点及其发展和传变规律，能够为研究和治疗非酒精性脂肪性肝病提供新思路。

2.2.3 卫气营血辨证 清代医家叶天士在《临证指南医案》指出: “凡是邪气久羁，必然伤及血络”，“初病湿热在经，久则瘀热入络”。巫翠玲等[16]提出“其初在经在气，其久入络入血”符合NAFLD由开始的功能性病变发展为器质性病变的病理过程，即初病湿热蕴结、肝失疏泄，主要表现为肝胆、脾胃的生理功能失调，起病缓慢，病程较长，传变较缓，为在经在气，久则“百日久恙，血络必伤”，邪气深入营血分，瘀热互结，为在络在血。连雅君等[17]从卫气营血辨证入手，提出此病初起多在气分;随着病情演变，脾虚运化无权，湿浊内生。湿邪日久，郁而化热，进而湿热内蕴；久病及肾，气化失司，脾肾阳虚，痰浊不化，阻滞气机，气滞血瘀，痰瘀互结于肝脏，病入血分。由此可知，该病病因病机转变的关键要素在于“血瘀”“络病”，提示疏通气机，活血祛瘀为临床重要治法。尤其疾病后期，肝脏炎性损伤严重，瘀血闭阻经络，痛处固定不移者必要时可适量配伍虫蚁通络之药。

上述丰富多样的中医辨证分型方法，恰恰为非酒精性脂肪性肝病临床的辨证带来很大困难。气滞、湿热、痰浊、血瘀等致病因素之间常相互影响转化，以致证型间关系并非守一无异，证候分型及疗效评价标准也无法得到统一。随着基础与临床研究的不断进展，应该加强中医证型诊断标准的客观化研究，扩大样本量，提高研究质量，进一步完善和规范辨证分型体系，以期为中医药治疗本病提供更加坚实的理论基础。

3 辨病与辨证结合性研究回顾

随着近年来对非酒精性脂肪性肝病的研究增多，越来越多的医家开始尝试以中医辨证为纲，西医分型辨病为目，辨病与辨证相结合，针对该病不同时期不同证候特点的遣方用药，以求能够更加客观把握疾病发生发展规律，提高诊断和治疗的准确性。

3.1 分型辨证与分期辨证相结合

谢长飞等[18]对208例不同程度的脂肪肝患者辨证分型研究，发现轻度脂肪肝期，以肝郁脾虚证和湿热蕴结证多见，此时痰瘀等病理因素尚未形成，分别以逍遥散、三仁汤合茵陈五苓散为主方；中度脂肪肝期，多以湿浊内停证和脾肾两虚证多见，可用胃苓汤及四君子汤合金匮肾气丸加减；重度脂肪肝多以痰瘀互结证多见，痰邪不去，久病入络，痰瘀互阻，胶着难祛，采用膈下逐瘀汤合二陈汤加减。刘薇等[19]同样根据病情发展之轻重缓急分期论治，轻度NAFLD患者多属气滞血瘀型，常症状不明显，或仅有轻微的胸腹胀满;中度患者多属脾虚湿蕴型，多有神疲乏力，脘腹痞满，头身困重，纳差便溏，舌淡胖边有齿痕;重度患者则多辨证为痰瘀互结型，痰之既成，经络阻滞，停积于肝，患者多有胁肋疼痛或有包块。

卢秉久教授[20]从病理本质出发，将调气活血、兼顾肝脾肾三脏法贯穿始终。疾病初期主要病理特征为气滞、痰湿，方用茯苓、白术、苍术、豆蔻等温而不燥之品健脾化湿，配以柴胡、陈皮、枳实、厚朴等疏肝行气。中期病程迁延，由气分累及营血，必致痰瘀互结，可用山楂、丹参、丹皮、当归、赤芍等活血养血之品配伍理气补气药，气血同治，养血柔肝。后期肾阳不足，无以温化，肾阴不得肾阳之温煦，无以化精，故采用滋水涵木，固本培元之法，以附子、菟丝子、枸杞、女贞子、黄精等滋补之品配以山药、薏米、党参等，稳固欲愈者之元气以长治久安。与前两医家提出痰瘀互结证型的出现结论不一。卢秉久教授认为的疾病后期有两层含义：一为通过饮食、运动调整气血调畅，痰湿已去者；二为少数病情进展致NASH甚至肝硬化之“病程后期”。故与前者并无冲突。

3.2 宏观辨证和微观辨证相结合

党安琪[21]独树一帜，提出气虚为致病之本，痰湿、血瘀为气虚的病理产物，首创气虚湿阻血瘀和阳虚湿阻血瘀两型辨证理论，反应了脂肪肝早、晚两个阶段。两型辨证理论体系的形成是一次基于大量而长期的临床实践的科学发现和归纳总结过程，党安琪将痰湿内阻、肝气郁滞、脾气虚弱、湿热内蕴归属于气虚湿阻血瘀型，而瘀血阻滞、肾气阴两虚、肾阳不足归为阳虚湿阻血瘀型。疾病早期，在治病因素的作用下，脾胃气虚，运化失调，痰湿内生，阻滞肝脉，以精神疲惫、体倦乏力为主要症状，肝功能基本正常，影像学见轻、中度脂肪肝，肝脏组织学表现符合单纯性脂肪肝。疾病晚期，气虚湿阻日久，损伤脾肾之阳，以神疲乏力、畏寒肢冷为主要症状，久病瘀血阻内，痰湿、血瘀相互胶着，积于肝脏形成肝积，患者右胁肋部多出现刺痛不适或加重，多发展为肝硬化、肝癌等，血清谷丙转氨酶(Alanine aminotransferase，ALT)、谷氨酰转移酶(γ-glutamyl transpeptadase，GGT)高于正常值上限的1～5倍，或肝功能基本正常，影像学见肝纤维化、肝硬化表现。

80年代理论思想萌发阶段，党安琪在心血管科工作时，发现冠心病患者大都合并有脂肪肝，益气化瘀方法对两种疾病均有疗效，故认为血瘀贯穿疾病始终。在血瘀证的现代研究中，血液流变学已成为血瘀证诊断与活血化瘀研究的重要而实用的手段之一。杨银花等[22]通过高脂饲料喂养6周建立早期高脂血症性早期非酒精性脂肪肝大鼠模型的对照实验，发现大鼠全血粘度、红细胞聚集指数、红细胞刚性指数升高，证实疾病早期就存在血液流变学改变，而血瘀证与血液流变学之间有共通之处，即早期脂肪肝就存在血瘀证。刘乐鑫等[23]对249名非酒精性脂肪性肝病患者进行分析，发现其中肝功能异常情况多存在于肝郁脾虚、湿热蕴结和痰瘀互结证中。从现代医学看，这三种证型可能属于脂肪性肝炎阶段，是肝细胞损伤的急性炎症阶段，而肝功能变化不大的湿浊内阻证患者，可能多属于单纯性非酒精性脂肪性肝病的初级阶段。

当然，疾病不同阶段之间的界线不能截然地界定，也不能以某个症状的出现或某个指标的异常来划分，将宏观中医证候演变规律与微观的西医客观指标动态变化更好地结合，对中医发挥其整体观念的优势尤为重要。

4 中医治疗本病临床疗效评价的研究概况

减重和饮食控制的治疗方式是预防单纯性脂肪肝进展的关键，而药物干预是阻止NASH持续进展，避免肝硬化乃至肝癌发生的关键，所以针对NASH的中医药疗效的实验及临床研究是当前最具挑战的热门领域。

对于肝郁脾虚型NASH患者，邹俊锋[24]将86例患者按随机数字表法分为服用水飞蓟宾的对照组和加用升降汤(白芍、党参、白术、黄芪、陈皮、厚朴、鸡内金、生姜、川芎、桂枝)观察组。由于白介素-6(interleukin-6，IL-6)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等炎症因子被认为参与介导炎症反应、肝坏死、修复、纤维化等过程，且与NASH的发生、发展、预后等密切相关[25]，对比两组患者3个月服药前后肝功能指标、血脂、炎症因子、中医证候积分以判定疗效。研究结果显示采用升降汤治疗临床疗效确切，可调节血脂，改善肝功能和临床症状，抑制炎症因子分泌。李军祥教授[26]认为“肝郁脾虚”是NAFLD的主要病机，气、湿、淤、痰、脂浊是本病的病理产物，开创健脾疏肝方(绞股蓝、郁金、白术、水飞蓟、泽泻、茯苓、决明子、丹参、白芥子、焦山楂)，以ALT水平为主要疗效指标，结合肝/脾CT值及证候积分对健脾疏肝方干预NASH临床治疗方案的有效性及安全性进行综合评价[27]。研究表明，该方不仅可明显改善患者神疲乏力、面色萎黄、恶心呕吐等临床症状，缓解肝脏脂肪沉积及炎症，还可降低患者血清ALT水平，改善患者肝/脾CT值。

迄今为止，肝纤维化诊断的金标准肝穿刺因其有创性不被广泛接受，Tapper等[28]在多因素Logistic回归分析中，发现血小板指数(APRI)>1是肝纤维化的最重要的预测因子，指标仅含两项临床常用的指标天冬氨酸氨基转移酶(Aspartate aminotransferase ，AST)和血小板(platelet，PLT)，却能够很好地无创评估患者肝脏纤维化的程度。上海市名中医陈建杰教授[29]自拟健脾理气化湿配方颗粒方(苍术、白术、荷叶、决明子、菊花、蒲黄、五味子)，对脾虚湿热型NASH患者治疗前后游离脂肪酸(free fat acid，FFA)，胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment for insulin resistance，HOMA-IR)和天门冬氨酸氨基转移酶/APRI的指标变化进行研究，发现该方能够显著降低IR和APRI水平，有效改善患者胰岛素抵抗，降低肝脏的纤维化程度。上述研究虽然疗效判定指标各有异同，但治疗周期都相对较短，并且忽视饮食及运动干预与疗效之间的相关性。今后可增设非药物干预组与药物组进行比较，并适当延长治疗、随访时间以更好地明确疾病的影响因素，为临床的防治提供依据。

目前，针对中药验方的研究主要以对疗效为主，且多集中于临床症状、肝脏生化功能以及肝组织病理改变的评估，从分子或蛋白质层面的研究相对较少。谢添弘等[30]认为JNK信号通路活化与氧化应激等肝组织损伤因素具有重要联系，在动物及体外细胞实验研究的基础上，对茵陈二陈汤发挥调控作用的具体机制进行研究。他们使用游离脂肪酸体外刺激HepG2细胞构建NASH模型细胞,采用含药血清干预模型细胞，论证该方不仅可以有效降低模型大鼠ALT、AST、TC、TG、LDL、FBG、FINS、HOMA-IR水平以调节肝脏的脂质和糖代谢，改善肝组织的病理改变，还可通过对JNK1/AP-1通路的抑制，在NASH“第二次打击”中抑制炎性因子释放，从而缓解炎症和氧化应激导致的肝组织损伤。李自辉等[31]基于先进的16S rRNA技术对NAFLD模型大鼠V4区的肠道菌群进行测序，联合肝脏代谢组学的分析方法，从肠道菌群与代谢产物相关性的多层面整合探究茵陈蒿汤治疗NAFLD的作用机制，结果表明茵陈蒿汤可改善大鼠厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门及变形菌门多样性的失调，并显著回调其中16种菌属，同时鉴定出13个与治疗相关的肝脏代谢产物，筛选出与肠道菌群强相关性的潜在生物标志物。新的科技手段为多个标志物联合无创性诊断及评估NASH疗效提供了新的科研思路，针对现代化中医药治疗NASH调控通路的系统化研究任重而道远。

5 思考和展望

目前，西医对于非酒精性脂肪性肝病的治疗尚无特效药物，主要针对生活方式的改变和代谢危险因素的控制，盲目的药物干预反而适得其反。随着近年来对于NAFLD的研究逐渐增多，单味中药、经方、中成药以及中医外治法均证实具有调节脂质代谢、改善肝功能的确切疗效，且不良反应相对较小，对 NAFLD 有良好的药效价值及治疗作用。中医中药治疗及中医特色疗法对于防治NAFLD的巨大优势与广阔前景逐步被人们认可。与此同时，传统医学在辨证分型以及治疗效果方面缺乏统一标准的问题也暴露出来。中医药的研究多集中于临床医案以及临证推演，缺乏相对大样本、多中心、多区域、长周期、高质量的流行病学研究及多元化的统计分析。今后亟需卫生事业工作者在这些问题上进行深入研究，加强非酒精性脂肪性肝病的预防与治疗，避免非酒精性脂肪肝向非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌等终末期肝病进展，为治疗NAFLD提供可靠的新方法、新思路，使中医学在防治非酒精性脂肪性肝病方面发挥其独特优势，有更好的用武之地。